氟喹诺酮药物的合成技术.ppt

氟喹诺酮药物的合成技术;一、简介;氟喹诺酮药物口服吸收良好，半衰期长，生物利用度大多在80%以上，口服给药和静脉给药的剂量一致，使用方便，价格便宜。在抗感染药物市场中，已成为继头孢类和青霉素类的第三大类常用药物，约占有20~25%的市场份额。2000年全世界氟喹诺酮药物的销售额超过80亿美元。环丙沙星于1986年上市后，从1992~2003年连续12年，每年市场销售额都超过10亿美元，2001年美国受炭疽菌袭击时，它是FDA推荐的主要治疗药物，2002年销售17多亿美元，创历史最高记录。在国内市场，左氧氟沙星是2002年和2003年的第一畅销药物。

;氟喹诺酮药物的结构;1984年上市;1992年上市;加替沙星（Gatifloxacin，8-1i）;8-1m替马沙星1991年上市，1992年撤消

8-1n曲伐沙星1997年上市，1999年撤消

8-1o格雷沙星1997年上市，1999年撤消;8-1p二氟沙星作为兽药上市

8-1q沙拉沙星作为兽药上市

8-1r达诺沙星作为兽药上市

8-1s恩氟沙星作为兽药上市

8-1t奥比沙星作为兽药上市;氧氟沙星（Ofloxacin，8-2a）;帕珠沙星（Pazufloxacin，8-2e）;8.2、喹诺酮环的形成;喹诺酮1位接有乙基的药物如诺氟沙星和洛美沙星等，应用此法制备最为简便。

取代苯胺8-4与乙氧亚甲基（EMME）在120~130oC反应得取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯8-5，该步反应的收率一般可达100%，8-5不经分离在高温环合，即构成喹诺酮环8-6，8-6a或8-6b可进一步合成诺氟沙星和培氟沙星，8-6c可合成洛美沙星和氟罗沙星。;8-5a环合成8-6a，在250~260oC的温度进行[1]，8-5c环合成8-6c，反应温度高达300oC以上[7]。该环合反应的溶剂在实验室用二苯醚、联苯或两者的混合物，工业生产用价廉的导热油。

热环合具有收率高，溶剂可套用，三废污染少等优点，缺点是反应温度高，某些对热不稳定的化合物必须用Lewis酸作环合剂，常用的是多聚磷酸(PPA)，也可用乙酸酐和浓硫酸等，如8-8a或8-8b的环合都在PPA中进行，反应温度可控制在120oC左右。;8-9a可合成氧氟沙星[8]，8-9b可合成芦氟沙星;8-5a8-6a8-10;聚磷酸酯(PPE)，PPA或Ac2O-H2SO4环合，收率明显较热环合低，所得产物中，8-6a和8-10的比例大致相同

POCl3中环合，8-6a和8-10的比例是1:3???

工业大生产用导热油作溶剂，环合收率接近定量，所得环合物中8-6a和8-10的比例大约是10:1。;异硫氰酸苯酯与丙二酸二乙酯缩合后环合;β-取代胺基-α-取代苯甲酰丙烯酸酯的制备和环合;8-158-16

;8-19aR=F,X=H8-20a,8-20b,8-20c

8-19bR=OCH3,X=H

8-19cR=F,X=NO2;8-218-222aR=乙基

8-22bR=环丙基

8-22cR=2,4-二氟苯基;8-19a8-23

;8-25，进一步合成马波沙星

;化合物8-26分别与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，

巯基乙氨反应得8-27，后者环合得8-28再经水解

得芦氟沙星(8-2b)[29]。;8.3、N1的烃化反应;在碱的存在下，8-6a经乙基化反应可得8-29a，乙基化试剂有碘乙烷，硫酸二乙酯或溴乙烷，后者为工业生产所用，由于8-6a有酮式和酚式两种互变异构体，除了N-乙基化外，还有O-乙基化副产物8-29b，不同的反应溶剂和碱可影响乙基化产物中两者的比例，如以K2CO3为碱，分别以DMF，DMSO，二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮为溶剂，乙基化产物中8-29a：29b分别约为：89:11，93:7，98:2，99:1；而Na2CO3为碱，产物中8-29a的比例可提高[22]。升高温度对N-乙基化有利，因当温度升高时，8-29b可转化为8-6a和8-29a[23]。所以，工业生产中，8-6a的乙基化是以DMF为溶剂，K2CO3为碱，在70~90o