碘摄入与甲状腺癌.ppt

碘摄入与甲状腺癌NIS-L甲基化及T1799A BRAF基因突变的相关性实验研究 张 卧 背景： 1. 《中国2000年消除碘缺乏病规划纲要》指出，我国是碘缺乏病较严重的国家之一，病区波及29个省、自治区、直辖市，病区人口4.25亿，占世界病区人口的40%。 2.我国政府自1996年起在全国范围内实行的全民普遍食盐加碘(USI)政策，对于防治碘缺乏病(IDD)、提高人口素质起到了不可估量的作用。 微量元素碘摄入过低或过高均可诱发各种甲状腺疾病。 碘摄入量过低与结节性甲状腺肿以及甲状腺恶性肿瘤的患病率有一定的联系。 碘入量过高与多种甲状腺疾病(包括结节性甲状腺肿、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺肿瘤等)的相关性已经得到不同文献的证实。 碘缺乏病 (Iodine Defieieney Disorders，IDD) 碘过多病 (Iodine Exeesso Disorders，IED 碘与甲状腺肿的患病率呈现出一条U字形曲线。 在防治IDD的今天，我们要了解适宜的补碘剂量，在提高人口素质的同时，避免造成人群的高碘摄入及其可能诱发的危害 。 肾脏是碘的主要排泄器官，因此，碘营养状况可用尿碘排泄量来表示，尿碘是碘监测营养水平的公认指标。 尿碘中位数(MUI)100～200 ug／L是最适当的碘营养水平。 在尿碘与甲状腺癌的相关性上，学界尚有争论 。 流行病学研究： 1999年中国医科大学内分泌研究所和附属第一医院，启动了IITD前瞻性流行病学调查项目和实验研究。历经5年，对比观察了3761名居民甲状腺疾病的患病率和发病率以及疾病谱的变化。  碘过量区有10人发生甲状腺癌,其组织类型均为乳头状癌,而在碘足量和超足量两个地区,无甲状腺癌新增病例,提示碘过量区甲状腺癌的发生率增加与碘过量有关。 结论：临床甲减和亚临床甲减及甲状腺结节的患病率随碘摄人量增加而明显增高。 Knobel等学者认为通过对流行病学资料的研究,不能确定碘过量是否增加甲状腺癌的患病率,但是可以肯定的是,在长期碘缺乏地区实行食物加碘后,引起了甲状腺癌组织类型的改变:即乳头状癌的增加和滤泡状癌的减低。  Truong T等的实验表明高碘饮食（如进食鱼类等海产品）并不会影响甲状腺癌的发病率，而碘摄入不足（长期进食十字花科蔬菜，点摄入量<96ug/天）则会使甲状腺癌发病率升高(OR = 1.86; 95% CI: 1.01–3.43 p=0.06)。  动物实验： Boltze C等人的研究约90%的实验组小鼠有良性的甲状腺结节，较对照组有明显区别，但在甲状腺癌的发生率方面并无统计学差异。  在另一个Kanno的研究，采用化学突变剂N- bis(2-hydroxypropyl)-nitrosamine (DHPN), （N-亚硝基二异丙醇胺），诱导F344大鼠成瘤，并研究不同碘营养状况下大鼠成瘤情况。 分子生物学机制： 最近的一些研究显示甲状腺恶性肿瘤中存在着钠碘同向转运(sodium iodide symporter，NIS）基因表达降低，尽管其对肿瘤形成的作用尚未明确，但由于NIS是甲状腺碘摄取功能的分子基础，其启动子甲化和随后的基因沉默是导致临床放射性碘治疗失败的直接原因。 导致肿瘤组织中某种蛋白表达减少或功能异常的一个可能原因是DNA甲基化。 在甲状腺癌中开展的研究显示，DNA甲基化同样存在，涉及的基因主要包括： -甲状腺特异性基因 -肿瘤抑制基因 -DNA修复基因 有研究推测：PTC中存在着如下变化： NIS基因甲基化->NIS基因“沉默”->NIS蛋白表达异常 NIS基因甲基化是甲状腺乳头状癌形成的早期事件 。 近年来，甲状腺癌发生机制研究有了一个重要进展——发现BRAF基因突变。 BRAF基因第15外显子上的T1799A突变导致BRAF蛋白产物的600残基中的缬氨酸被谷氨酸替代 造成Ras->Raf->MEK->ERK/MAP激酶通路（MAPK通路）持续活化->促使了甲状腺细胞无限制分裂、增殖和肿瘤形成 。 BRAF基因突变发生于约45%的PTC和25%的ATC中，与肿瘤的高恶性度相关。 2009年Guan H等对高碘摄入与PTC中BRAFV600E突变的关系进行了研究；分析比较了来自中国5个不同地区的1032例伴有BRAFV600E突变的经典型PTC患者。  结果示,高碘区的BRAFV600E突变率显著高于正常区, [ 69% ( 387 /559,高碘区) vs. 53% ( 252 /473,正常区) ], OR值为1.97(95%可信区间为1.53-2.55),表明BRAFV600E突变与高碘摄入之间有显著关系(P<0.0001)。 最近一些研究观察到甲状腺癌中BRAF基因