培训课件-晚期结肠癌治疗.pptVIP

* * 在RAS基因中，KRAS基因对人类癌症影响最大，它好像分子开关一样行使功能：当正常时能控制调控细胞生长的通路；而发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我凋亡。当KRAS基因发生突变时，不论表皮生长因子受体（EGFR）是否被配体激活，KRAS蛋白始终处于活化状态，使得下游的信号传导通路持续激活，导致肿瘤的持续增殖、转移以及血管的生成，进而使得EGFR抑制剂就会失去原有的抑制作用。 KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，一般发生在结直肠癌的早期。一旦KRAS突变，患者的预后可能不佳。 * * * * 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： 梅奥国际： Kuang Shu/2010/3 Kuang Shu/2010/3 阿柏西普：抗血管生成药物。该药最常见副作用是虚弱、腹泻、高血压、静脉血栓和感染。阿柏西普联合FOLFIRI或伊立替康适合二线治疗，且病人一线治疗时未使用含伊立替康的方案。 瑞格非尼：多激酶抑制剂。用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的治疗。对于突变型 RAS 病人，瑞格非尼用于三线治疗，野生型 RAS 病人接受瑞格非尼作为三线或四线治疗。最常见 3 级以上副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹，尚有少部分致死性的肝毒性。 Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22. 爱必妥（西妥昔单抗）是抗EGFR的嵌合型IgG1单克隆抗体 KRAS基因在结肠癌中发挥的作用：当KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21Ras）都处于活化状态，使得下游的信号传导通路持续激活，导致肿瘤的持续增殖、转移以及血管的生成，进而使得EGFR抑制剂就会失去原有的抑制作用。 Van Cutsem E, Tejpar S. Targ Oncol 2008;3:223–25. Van Cutsem E, K?hne CH, Hitre E, et al.N Engl J Med 2009;360:1408–17. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et alJ Clin Oncol 2009;27:663–71. FIRE-3研究设计 FOLFIRI +西妥昔单抗 西妥昔单抗: 400 mg/m2 i.v. 120分钟 起始剂量 250 mg/m2 i.v. 60分钟 每周一次 FOLFIRI +贝伐珠单抗 贝伐珠单抗: 5 mg/kg i.v. 30-90分钟 每2周一次 mCRC 一线治疗 KRAS野生型 随机1:1 主要终点：总有效率（RECIST 1.0） 2008年10月修正方案，仅包括KRAS野生型患者 德国和奥地利150个中心参与 FOLFIRI每2周1次：5-FU：400 mg/m2 (静脉推注)； 亚叶酸：400 mg/m2 伊立替康：180 mg/m2 5-FU：2400 mg/m2 (iv 46小时) Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506) 西妥昔单抗 + 化疗 贝伐珠单抗 + 化疗 P值 总有效率(主要终点未达到) 62% 58% 0.183 无进展生存期 10.0个月 10.3个月 0.547 西妥昔单抗 + 化疗 (FOLFIRI) (n=297) 贝伐珠单抗 + 化疗 (FOLFIRI) (n=295) 生存率 HR=0.77p=0.017 28.7个月 25.0 个月 总生存期 0.75 1.0 0.50 0.25 0.0 12 24 36 48 60 72 自治疗开始的时间（月） Δ = 3.7个月 FIRE-3研究结果 事件n/N (%) 中位值 (月) 95% CI ― FOLFIRI + 西妥昔单抗 91/171 (53.2%) 33.1 24.5 – 39.4 ― FOLFIRI + 贝伐珠单抗 110/171 (64.3%) 25.6 22.7 – 28.6 HR 0.70 (95% CI: 0.53 – 0.92) p (log-rank)= 0.011 FIRE-3 RAS野生型总生存期 0.0 12 24 36 48 60 72 自治疗开始的时间（月） 171 171 危险患者数 128 127 71 68 39 26 20 9 6 1 0.75 1.0 0.50 0.25 0.0 生存率 * KRAS和NRAS 外显子2、3和4野生型 Δ = 7.5个月 爱必妥适应证：西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表皮生长因子受体（EGFR）过度表达的、经含伊立替康治疗失败后的转移性结直肠癌 用法：初始