第九篇_药物遗传学.ppt

药物反应差异的现象： 对“水杨酸钠”产生不良反应时，个体间巨大的剂量差异,一些个体服用100g始发生反应；另一些个体仅服用数克即出现反应； 在朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨喹啉预防疟疾。约10％的黑人士兵发生溶血并继发急性贫血（但可以自身限制）。少数白人士兵（通常是地中海血统）患上一种相似的但更为严重的溶血性贫血。 药物遗传学（pharmacogenetics） Motulsky（1957）年提出：不同个体对药物的异常反应是由于遗传决定的酶缺陷引起的； “药物遗传学”术语最初是由Vogel于1959年提出，用于反映药物和遗传之间的关系。其提出这一概念的背景是生化遗传学正取得巨大进展之时，一个基因一种酶的概念正得以确立。并且临床也看到了个体间药物作用的巨大差异。 药物遗传学发展中一些重要工作 Carson（1956）研究发现，部分个体对伯氨喹啉敏感（诱发性贫血)是由于其红细胞内谷胱甘肽浓度降低；其根本原因是葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷。 G6PD催化磷酸己糖旁路的第一步。葡萄糖这一代谢途径的一个重要功能是产生NADPH（还原型辅酶II），后者对于维护谷胱甘肽和巯基水平，以保护细胞蛋白免受氧化剂损害是必需 G6PD缺乏者可诱发贫血的药物 Kalow和Genest（1957）证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异所致。 对“异烟肼”，病人服用后存在“快失活型”和“慢失活型”。而慢失活型者，临床上易出现服用“异烟肼”导致的副作用，如多发性神经炎。Evans（1960）发现这种代谢的个体间差异受遗传控制 无过氧化氢酶症：日本医生Takahara1959年发现。他用过氧化氢给一女孩清创时伤口渗出的血液转棕黑色（正常时为鲜红色），考虑该女孩缺乏可将过氧化氢分解为水和氧的过氧化氢酶。 测定人群血清过氧化氢酶含量可区分三种表型：正常纯合型，半量杂合型，缺乏酶活性的纯合型。 过氧化氢酶基因定位于染色体11p13 基因突变形式：结构基因突变 调控基因突变 药物遗传学研究的任务 阐明遗传因素在机体对药物和外源性物质反应个体差异中的作用。 主要运用个体间基因序列的变异性来说明药物反应个体差异的发生机制。 用遗传分析指导用药，提高药物临床效果。 “药物基因组学（pharmacogenomics）”的提出 20世纪90年代后期，随着人类基因组计划的提出和实施进展，人类对药物与遗传之间关系的研究也在不断深化。认识到，药物与遗传之间的关系十分复杂性，不能仅用单基因的方法进行研究，提出“药物基因组学”概念：在基因组背景下，研究基因变异与药效、药物安全性之间的关系。 药物基因组学: 从基因和基因表达水平解释个体间药物反应差异的根本机制； 运用人类基因组研究的最新理论和技术成果，综合多个学科来研究药物的作用； 目标：发现新的药物相关的靶点，阐明决定药物疗效和毒副作用基因的作用机制。 药物遗传学：主要研究药物作用谱中狭窄的药物代谢遗传差异的作用机制，侧重于特异位点的遗传学变化。 药物基因组学：研究决定药物行为和敏感性的整个基因组表达谱，从细胞基因组每一个可能的分析靶点入手，研究各种基因的变异与药效及药物安全性之间的关系。 药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系 药物代谢酶的遗传多态性 绝大多数的药物进入机体后必须经过相应的代谢酶处理后才能发挥作用和排除体外：5-Fu是一种核苷类似物，进入机体以后经胸苷激酶转化，以5-氟-2-脱氧尿苷掺入细胞DNA和RNA，干扰DNA和RNA的正常功能。 药物代谢酶活性的高低直接影响药物在体内的滞留时间。 广谱性的代谢酶类： （1）细胞色素P450；（2）N-乙酰转移酶 特异性的代谢酶类： （1）儿茶酚-O-甲基转移酶；（2）巯基嘌呤-S-甲基转移酶 药物靶受体的遗传多态性 可以从以下几个方面影响个体间药物效应的差异： （1）受体与药物的亲和力 （2）受体本身的稳定性和受体的调节能力 （3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基 因的结合能力的改变 （4）多个受体之间的调节作用 药物转运蛋白的遗传多态性 很多药物进入机体后必须和转运蛋白结合，才能被运输到其作用的靶位点而发挥作用。 转运蛋白包括：膜转运蛋白，血清转运蛋白。 药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作用。 MDR1/P-糖蛋白表达与肿瘤化疗。 药物基因组学与癌症的化疗 癌症的化学治疗多以细胞的遗传物质为作用靶点，破坏增殖细胞遗传物质的复制，以达到杀灭癌细胞的目的。 临床使用的多数抗癌药物相对缺乏组织细胞的特异性，临床应用时可参引的指标非常有限，实施“标准”治疗方案，个体间药物反应和临床疗效差异很大。 * * 第九章 药物遗传学与药物基因组学 (Pharma