第2章 smad蛋白通路.ppt

TGF-β与肾脏纤维化 成员： 董亚婷 钟 贤 王博林 诸婧琦 转化生长因子-β 是一种多功能、局多向调节功能的生长因子。由De Larco 和To daro 两位科学家于1978年研究病毒时发现。 因其能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而得名，即：在EGF同时存在的条件下，可改变成纤维细胞贴壁生长的特性而获得在琼脂中生长的能力，同时失去密度依赖的生长抑制作用。 TGF-β超家族 TGF-β家族 抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族 骨形态发生蛋白（bone morphoenetic protein ,BMPs）家族 苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerian hormone） 胶质细胞系来源的神经营养因子（glialcelline-derived neurotrophic factor,GDNF)等。 TGF-β的生物学特性 经内源性蛋白酶如弗林蛋白酶（furin）调控产生12.5kDa的TGF-β单体，再以二硫键形成有功能的同源二聚体，分子量均是25kDa. 新合成的二聚体以非共价键与一种无活性的相关肽（Latent associate peptide，LAP）形成小的无活性的休眠复合物。 TGF-β的生物学特性 LAP再以二硫键与休眠TGF-β结合蛋白（Latent TGF-β binding protein，LTBP）形成大的休眠复合物。 休眠复合物储存在血小板α颗粒中，作为体内最大的贮库，或者分泌至胞外。 TGF-β的生物学特性 外界环境的改变，如高热、剪切力、强酸、强碱和蛋白水解，均可使TGF-β从复合物中释放。 在体内，一种多功能几只糖蛋白——血小板反应素（thrombospondin-1,TSP-1）可通过改变LTBP的结构，促使TGF-β从复合物中释放。 纤溶酶也可使复合物裂解释放与活化。 TGF-β受体 一、受体的分布 大多数细胞表面存在三种TGF-β受体蛋白，受体密度最高的是肾小球和肝脏。 TGF-β受体 二、受体的分类 依据电泳迁移率分别命名为Ⅰ 型、Ⅱ 型、Ⅲ 型。 1、 Ⅰ 型和Ⅱ 型受体都属于丝氨酸/苏氨酸 激酶受体。 2、一般认为Ⅱ 型受体决定受体反应特异性。 3、在无Ⅰ 型受体存在的情况下， Ⅱ 型受体主要与TGF-β1和TGF-β3高亲和力结合，而不与TGF-β2结合。 TGF-β受体 4、 Ⅲ 型受体有两个亚型：betaglycan 和 endoglin。 Ⅲ 型受体无信号转导机构，其作用为与TGF-β结合并呈递到其他受体。 TGF-β信号转导通路 1996年Massague证实Smad蛋白是TGF-β受体信号转导的中介物质。 Smad蛋白的结构 TGF-β信号转导通路 Smad蛋白信号转导的特性 依据其结构和功能的不同分为三类： ①受体激活型Smad（receptor-activated SMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8结构相似，是BMP受体的底物，转导脊椎动物BMP信号； Smad-2和Smad-3是脊椎动物TGF-β和活化素受体的底物。 TGF-β信号转导通路 TGF-β信号转导通路 TGF-β信号转导通路 ②辅助型Smad 蛋白（Co-SMADs），其成员有smad-4，它不是受体的直接底物，而是辅助第一类smad蛋白转导信号。 ③抑制型Smad 蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成员在脊椎动物中由smad-6、smad-7。 TGF-β信号转导通路 TGF-β信号转导通路 TGF-β受体信号转导的调节 ①Complex Regulation of SMAD signaling by Dynamic Phosphorylation and Dephosphorylation . ②PPM1/PP2C is a major SMAD phosphatase terminating TGF-β signaling. TGF-β受体信号转导的调节 TGF-β受体信号转导的调节 TGF-β与肾脏纤维化 肾小球和小管问质纤维化是各种肾脏疾病进展至终末期 肾衰的主要病理改变。虽然多种细胞因子，如白介素α (IL- α)，IL-β，血小板衍化生长因子(PDGF)，TGF-α 和肿瘤坏死因子α (TNF-α )均具致纤维化作用，但TGF-β是最主要的致纤维化因子，它参与肾间质纤维化的各个环节，是导致肾功能衰竭的主要病理机制。 TGF-β与肾脏纤维化 TGF-β还可间接地通过影响血管内皮生长因子(VEGF)产生，促进内皮细胞凋亡。VEGF由肾小球足细胞和肾小管上皮细胞产生，TGF-β可诱