药物制剂的设计88954课件.ppt

休止角的测定 r h tgθ=h/r 常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。固定圆锥法将粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角θ。 六 药物的吸收特性 A：细胞间；B：吸收转运蛋白；C：被动扩散 后外排； D：吸收后的外排；E：吸收后的肠代谢；F：吸收后的肠 代谢外排。 七 药物的代谢特性 八药物的BCS分类系统 正交设计 均匀设计 效应面设计 析因设计 第四节 实验设计 第五节 新药制剂的研究和申报 《药品注册管理办法》（局令第28号） 2007年版 第三节?? 药物理化性质的常用测定方法 内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。 (一) 溶解度（Solubility）和pKa 1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否。 药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。 Kaplan于1972年提出，在 pH1~7范围内 (37 ℃)，药物在水中的溶解度： ①当 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。 2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度(apparent solubility) (2) pKa的测定 ①Handerson-Hasselbach公式：药物解离状态 对弱酸性药物： pH = pKa +log[(ionized drug)/(un-ionized drug)] 对弱碱性药物： pH = pKa + log[(un-ionized drug)/(ionized drug)] ②pKa通常可以用滴定法测定。 (3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间60~72小时。 溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。 (4) 溶解度与介电常数有关 (5) 提高溶出速度和溶解度的方法 ①减小粒径，增大溶出表面积：采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。 ②成盐：如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。 ③固体分散体（solid dispension) 药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液） 制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。 ④潜溶：采用复合溶剂 ⑤助溶：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象。一般为低分子化合物，如碘化钾对碘助溶。 ⑥增溶：表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液。 (二) 分配系数（Partition Coefficient ） 药物药效的产生首先要求药物可以通过生物膜。 1、定义 油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相与水相中的比例 Po/w=(Coil/C water )equilibrium 2、分配系数测定 Po/w=(Coil×V oil /C water ×V water )equilibrium 测定方法或溶剂不同，P值差别很大。 意义 logP1,亲脂性药物，logP4，水溶性太小。 logP1，亲水性药物 (三) 多晶型（polymorphism) 1、多晶型研究的重要意义 药物常存在有一种以上晶型，称为多晶型。 晶型不同，密度，熔点，溶解度，溶出速度等不