慢性乙肝抗病毒治疗方法.pptVIP

慢性乙肝抗病毒治疗 慢性乙肝感染的自然史 终末期肝病的实际生存率 乙肝治疗药物进展 70年代--降酶药：降低ALT，退黄 80年代--?-干扰素：20-30%血清转换 90年代后期--拉米夫定： 1年治疗血清转换率=IFN 大多数病人肝组织学改善 大多数病人ALT复常 延长治疗>50%病人可达血清转换 问题：选择性压力使YMDD变异出现 >2001年--拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？） 拉米夫定治疗慢性乙肝的临床经验 拉米夫定迅速地抑制了血清HBV DNA水平 拉米夫定治疗使ALT正常化 拉米夫定在亚裔和白种人中获得的HBeAg转阴率相似 拉米夫定改善肝脏组织学无论HBeAg是否 转阴(Lai et al.) YMDD 变异 YMDD 变异 HBV基因自发变异，导致HBV DNA多聚酶的YMDD基因序列发生改变，使该酶仍保持其功能但不再受拉米夫定的抑制。 并非由拉米夫定导致这些改变 拉米夫定所施加的选择性压力使YMDD变异株代替野生型HBV，后者持续被拉米夫定所抑制。 在未经拉米夫定治疗的无症状HBV携带者中的YMDD变异 5 例抗-HBe (+) 病人合并有不同型别的HBV 感染: 3 例患者感染了 YMDD + YIDD 病毒株 2例患者感染了YMDD + YVDD + YIDD病毒株 临床特点: 先前未经抗病毒治疗 (IFN-? ,拉米夫定或其他药物) ALT与AST始终正常 用bDNA (Chiron)法检测不到血清 HBV DNA YMDD 变异株特性的临床前期和临床证据 YMDD变异株的聚合酶对其核苷酸底物聚合力降低 在细胞培养中，YMDD变异株的复制水平低于野生株 对YMDD变异的病人终止拉米夫定治疗，则野生株会重新复制 YMDD变异对ALT的影响 拉米夫定治疗期间ALT升高的可能原因 肝炎相关性 HBeAg 血清转换 疾病波动 治疗相关性 对治疗不顺应 出现HBV YMDD 变异株 伴发病 酗酒 HAV, HCV 感染 NASH 其它药物性肝损 出现YMDD 变异株是否会导致血清 ALT 升高? 在YMDD变异的乙肝病人中继续拉米夫定治疗的益处 服用拉米夫定后出现临床失效的患者该如何治疗 当患者发生YMDD变异并出现临床失效，即经拉米夫定治疗1年以上，血清ALT回升至治疗前水平，持续不降，和/或肝组织学恶化，此时可加用其它治疗或停用拉米夫定（不包括失代偿病人）。 对这些少数有YMDD变异和临床失效的患者，GSK正在选择新的方法。 前C区变异的慢性乙型肝炎 前C区变异的慢乙肝的重要性 前C区变异的HBV是自然产生的变异株，使病毒能逃避免疫清除。 变异发生在前C区，未影响病毒DNA聚合酶拉米夫定的作用位点的核苷酸结合槽。 前C区变异的HBV呈世界性分布，但其在地中海及亚洲特别流行。 干扰素对这些患者效果较差——治疗结束后复发率高(60-90%) 对前C区变异的HBV治疗，尚无良策 HBeAg-ve HBV 病人经拉米夫定治疗后出现的病情缓解率 HBeAg 阴性慢性乙肝的 治疗 干扰素:治疗6个月后的疗效维持短暂 拉米夫定对野生株感染的患者，与一年疗效相同 (12个月后维持19% 的有效率) 拉米夫定长期疗效正在研究中 ? 采用更敏感的HBV DNA 进行监测有何意义 拉米夫定治疗HBeAg阴性的慢性乙肝感染 目前对有活跃病毒复制的HBeAg阴性慢性乙肝感染的认识越来越深 显著而快速的病毒学反应 带来生化学改善 拉米夫定治疗是治疗该类HBV感染的重要补充 亚太指南 停药时机 干扰素，推荐疗程 4–6 个月 拉米夫定，在分别2次（相隔1个月以上* ）出现HBeAg血清转换和HBV DNA转阴后可停药 对未获得 HBeAg 血清转换的病人以及 HBeAg 阴性的病例是否延长疗程目前尚未统一 *一般需3-6个月 拉米夫定长期治疗慢性乙型肝炎的安全性初步分析 严重不良事件 (SAE)分析 – 入选标准 葛兰素史克赞助的临床试验(B3009, B3018, A3010, B3010, AB3011, B3026, AB3017) 中,HBeAg阳性的非失代偿性慢性乙肝患者, 每日服用100 mg 拉米夫定或安慰剂 SAE的定义: 符合以下标准的任何事件 致死的或危及生命的 致残 需要住院或住院时间延长 子女出现先天异常 研究者认为会危及患者的任何事件 拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（治疗1 年及停药后） 4个国际、多中心、对照的III期临床研究 967名患者，其中558例单用拉米夫定100mg/d 比较拉米夫定治疗组与安慰剂组在临床上不良反应和实验室指标异常的发生率 观察停药后拉米夫定组和安慰剂组的安全性情况 拉米夫定治疗乙型肝炎患者的临床安全性（治疗1 年） 在整个治疗期