恶性肿瘤与血栓形成.ppt

恶性肿瘤与血栓形成 袁承泰 美国临床肿瘤学会（ASCO）2007 《肿瘤患者静脉血栓栓塞预防和治疗指南》 对住院患者，在无出血和其他抗凝药禁忌证时，推荐应用抗凝药预防 在门诊接受沙立度胺、来那度胺、地塞米松治疗的患者，是血栓高危患者，应进行预防 所有接受大手术者都应考虑围手术期静脉血栓预防。术后预防应持续7~10天 对已确诊的静脉血栓患者，应预防血栓复发，优先选用LMWH 或Vit K拮抗剂 对未确诊静脉血栓的癌症患者，鼓励以抗凝药作为标准抗癌治疗的辅助用药 流行病学 癌症患者静脉血栓的特点 肿瘤导致的止血异常：血栓形成、DIC 静脉血栓是癌症重要并发症，且可为首发症状 肿瘤的静脉血栓可为游走性，可累及浅静脉、深静脉及一些少见部位（如上臂和胸部） 其他原因者多影响下肢深静脉 对DVT者，亦应警惕是否有隐匿性癌 男性：前列腺癌、结肠癌、膀胱癌 女性：结肠癌、乳腺癌、子宫颈癌 流行病学 癌症患者静脉血栓发生率 静脉血栓可在4% ~20%的癌症患者中发生，胰腺、胃、脑、卵巢、肾、肺癌以及转移瘤患者发生率较高 接受化疗的癌症患者，静脉血栓发生率增高6.5倍 沙立度胺治疗多发性骨髓瘤：7%~10% Ⅱ期乳腺癌化疗：5%~13%；转移性者化疗：17.6% 进展期卵巢癌化疗：10.6% 手术的癌症患者 深静脉血栓形成（DVT）发生率增高2倍 致死性肺栓塞（PE）发生率增高3倍 组织病理学 原发癌、转移癌及肿瘤周围组织中有纤维蛋白 血小板血栓与生长中的肿瘤细胞紧密结合 肿瘤的纤维蛋白沉积与血小板激活在宿主对肿瘤生长的反应中起重要作用：轻度反应可限制肿瘤生长；过度反应会产生血栓、且促进血管生成和肿瘤生长 高凝状态 恶性肿瘤的止血障碍，主要表现为高凝状态（或：易栓状态） 50%的癌症患者、90%的转移癌患者，有凝血参数的异常 凝血因子水平升高：FⅠ、FⅤ、FⅧ、FⅨ、FⅪ Fg/FDP增加、血小板数增高 恶性肿瘤细胞与止血系统相互作用 肿瘤细胞的活性 肿瘤细胞与其他细胞的相互作用 高凝状态的发生机制 肿瘤细胞的活性 肿瘤细胞表达促凝物质 组织因子（TF）：激活外源性凝血途径 癌促凝物（CP）：直接激活FⅠ，不依赖FⅦ 肿瘤细胞表达纤溶系统物质 u-PA、t-PA、PAI-1、PAI-2，肿瘤细胞膜受体 受体介导的纤溶激活→白血病患者发生出血 纤溶活性受损→实体瘤患者血栓形成 肿瘤细胞产生炎性因子 TNF-2、IL-1、LPS（脂多糖）→内皮细胞表达TF和PAI-1→下调凝血酶调节蛋白（TM）→蛋白C系统活性降低→凝血 TF基因→VEGF高表达→血管新生→新生血管高通透性→血黏度增高→血栓形成 高凝状态的发生机制 肿瘤细胞与其他细胞的相互作用 肿瘤细胞与血管内皮细胞 肿瘤细胞合成和释放的炎性细胞因子减低内皮细胞的抗血栓作用 肿瘤细胞通过膜黏附分子黏附于血管内皮或内皮基质，促进局部的凝血激活与血栓形成 肿瘤细胞与血小板 血小板与肿瘤形成复合物，保护肿瘤细胞抵抗宿主的免疫防御体系 肿瘤细胞分泌炎性因子，引起血小板聚集，有利于微血栓形成 肿瘤细胞与单核-巨噬细胞系统 促进单核-巨噬细胞表达TF增多，启动凝血 促进纤维蛋白沉积、并直接激活纤维蛋白原 高凝状态的发生机制 引起高凝状态的外部因素 化疗 CTX、MTX、5-FU、VCR、多柔吡星、博来霉素、L-门冬酰胺酶 改变凝血因子水平：APTT↓、TT↓、PC↓、PS↓ 降低纤溶活性：t-PA减少、PAI-1增高 直接损伤内皮细胞：暴露内皮下基质→启动凝血 激素治疗 他莫昔芬：ATⅢ与PC水平下降，DVT与PE发生率增高 血细胞生长因子 G-CSF、GM-CSF：增加中性粒细胞表面黏附分子的表达，粒细胞黏附于血管释放炎性因子（GM-CSF作用更强） 恶性肿瘤的止血障碍 临床表现 DVT：实体瘤常见 DIC：广泛转移癌、恶性血液病 TTP：肿瘤或化疗后免疫异常；发热、血小板减少性紫癜、微血管病性微贫、神经精神症状、肾脏损害 HUS：常继发于肿瘤转移或化疗后；急性微血管性溶贫、血小板减少、急性肾功能衰竭，可伴有神经系统症状 VOD：继发于全身高凝状态或局部血管壁受损；肝大、腹水、胸腹壁静脉曲张，重症可至肝昏迷、死亡 恶性肿瘤的止血障碍 诊断 多普勒超声——定位诊断 血管造影——定位诊断 125I标记的纤维蛋白原——定位诊断 DIC指标——定性诊断 TF检测——微小残留肿瘤检测 CP（癌促凝物－半胱氨酸蛋白酶）测定——微小残留肿瘤检测 恶性肿瘤的止血障碍 预防和治疗 抗凝药：阻止血栓发展（华法林、肝素、水蛭素） 溶栓药：溶解已形成的血栓（UK、t-PA） 高凝状态的处理 激活纤溶系统——肿瘤细胞从瘤体脱落而失去活力，减少了促凝物质的产生 应用抗凝药物——抗凝，抑制肿瘤细胞-血小板联合而扼制肿瘤转移 应用抗血小板药