新手安装指南——一步一步在Windows安装苹果雪豹系统.docVIP

综述 端粒酶为靶的反义核酸药物癌泰德的临床前研究 卞广兴 ，吕秋军，王升启 （军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850） [摘要] 癌泰德（cantide）是目前正在开发中的针对端粒酶 hTERT 的新型反义核酸药物。临床前研究表明，它能够选择性地抑制肿瘤活性并延长实验动物的生存期，通过抑制hTERT基因的表达来减少hTERT的活性，并能通过诱导Caspase依赖的凋亡起到快速的抑癌作用。现综述其毒理学和药动学的研究情况，包括体内和体外药效学、抗癌机制、急性毒性试验及药动学等。以上研究结果表明，癌泰德在体内和体外均安全和有效。 [关键词] 端粒酶；癌泰德；药效；毒理；药动学 ［中图分类号］R969.1；R979.1 ［文献标志码］A ［文章编号］1003-3734 2006 The preclinical study of cantide: a new antisense oligodeoxynucleotide drug targeting hTERT BIAN Guang-xing, LV Qiu-jun, WANG Sheng-qi Department of Pharmacology and Toxicology， Institute of Radiation Medicine， Academy of Military Medical Sciences， Beijing　100850,China [Abstract] Cantide is a newly developing antisense oligodeoxynucleotide targeting hTERT. A large amount pre-clinical data indicated that it has selectively anti-tumor activity and can prolong the life expectancy of animal. Cantide can decrease telomerase activity by inhibiting the expression of hTERT gene and has a rapid anti-tumor effect through inducing the Caspase-dependent apoptosis. In this review we also discussed its toxicology and pharmcokinetics. These results demonstrated that Cantide was an effective , safety antisense oligonucleotide in vivo and in vitro, so it has the potential to be developed into a clinical anti-cancer drug. [Key words] human telomerase reverse transcriptase hTERT ;cantide; pharmacodinanics; toxicity; pharmacokinetics 端粒 telomere 是真核细胞染色体末端独特的蛋白质－DNA结构，其功能是保持染色体的稳定性和维持细胞正常的复制。端粒DNA的长短和稳定性决定了细胞寿命，并与细胞的衰老和癌变密切相关。端粒酶（human telomerase reverse transcriptase, hTERT）是由一条单链RNA hTR 和一些蛋白质组成的核蛋白复合物,它可能是正常细胞转变为肿瘤细胞的关键性因素，因而抑制hTERT活性就有可能抑制肿瘤细胞的生长和转移。 通过特定的反义寡核苷酸序列可特异性地抑制hTERT活性，目前已经设计合成了一些针对hTERT的反义寡核苷酸，但这些反义寡核苷酸主要针对人hTERT的RNA成分（hTR）。研究表明，hTERT催化亚基表达与细胞中hTERT的活性密切相关，hTERT阳性细胞特别是肿瘤细胞中的hTERT出现高表达，而hTERT阴性细胞则检测不到hTERT的表达。因此在抑制hTERT活性方面，有可能通过抑制hTERT的表达比抑制hTR更为有效。 本实验室在国际上率先以hTERT催化亚基hTERT mRNA二级结构中不稳定部位，设计并合成了一系列反义寡核苷酸，通过系统的体内外抗肿瘤活性筛选，优化后获得一条活性最好的序列，命名为癌泰得（cantide） [1]。对癌泰得药学进行了研究，完成了反义寡核苷酸的硫代修饰、合成、纯化工艺及质量控制方法的建立。还进行了有关癌泰得的急性毒