肿瘤热化疗的基础研究与临床.docVIP

肿瘤热化疗的基础与临床研究进展 刘宝瑞 钱晓萍 综述 （南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008） 摘要：系统介绍肿瘤热化疗的原理和化疗药物与热疗的协同效应，以及恶性肿瘤热化疗临床应用进展。 关键词：肿瘤；热疗；化疗 中图分类号： 1．概述 热疗（hyperthermia）是通过加热使肿瘤组织的温度达到40~44oC，引起肿瘤细胞生长受阻与死亡的一种治疗方式。热疗通常与放疗、化疗联合应用，发挥协同效应。 热疗的临床应用始于二十世纪八十年代，主要是热疗单独或与放疗联合治疗恶性肿瘤。最近十余年来，新的抗肿瘤药物不断应用于肿瘤治疗，显著提高了内科肿瘤治疗效果。同时不断有研究发现，有些化疗药物与热疗联合具有显著的协同作用。在我国，从事热疗的人员以放疗工作者居多。近年来，随着大型设备的国产化，一些从事化疗的医师开始涉足热疗领域，热化疗的联合应用成了肿瘤治疗的一个新方式。本文对国外热化疗的基础研究进展与临床应用情况予以系统介绍。 2 热化疗的基本原理 2.1热疗对肿瘤细胞的抑制作用 2.1.1肿瘤的血管与血流：肿瘤血管与血流有以下特点[1]：（1）形态异常，血管扭曲杂乱，血流阻力大，随着肿瘤的增大，血管受压，容易形成血栓和闭塞。（2）肿瘤组织的毛细血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜组成，在高热、压力增高的情况下脆弱易破裂。（3）血管内皮细胞间隙大，部分由肿瘤细胞衬覆，细胞增生向管腔内突起引起阻塞。(4) 肿瘤毛细血管具有很多窦状隙，在常温下就处于开放状态，温度升高后血流并没有明显增加。（5）肿瘤血管神经感受器不健全，血管对温度感受性差。由于以上特点，热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度均有升高，但是正常组织有良好的血液循环，同时热可以使正常组织血管扩张、血流加快，且能从分散热，温度升高不显著；而肿瘤组织由于血流缓慢，甚至出现血管闭塞，散热困难，热量积聚。有研究证实肿瘤组织的温度可以高于正常组织5-10oC。此外，热疗还可以抑制血管内皮细胞的生长，阻止血管生成。 2.1.2瘤细胞膜性结构的损害：在高温状态下，肿瘤细胞膜流动性增高，造成膜的结构与功能破坏。超微结构证实，癌细胞线粒体膜、溶酶体膜和内质网膜在热疗后均发生破坏，且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致胞膜破裂，胞浆外溢，癌细胞死亡。 2.1.3 热疗可以抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性，导致DNA、RNA合成障碍，并以p53依赖和非依赖方式引起细胞凋亡。肿瘤细胞生长较快，癌细胞普遍处于慢性缺氧的酸性环境中。在酸性环境下热疗对诱发肿瘤细胞凋亡、扰乱细胞周期也十分有利。 2.2热疗与化疗的协同作用 热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用。对于特定的化疗药物而言，化疗与热疗的协同的机理有一定的特殊性，但统而言之，可有以下共性机理[2]：（1）热疗促进药物进入肿瘤细胞。药物在肿瘤细胞内达到一定有效药物浓度是发挥作用的前提。细胞通常可以通过药泵将药物泵出细胞外，保护细胞免受损伤。热疗可以促进药物通过细胞膜，进入细胞。（2）热疗促进药物诱发肿瘤细胞凋亡。很多化疗药物可以通过不同机理最终诱发细胞调亡，热靠可以促进这一进程。（3）热疗易在肿瘤组织中心部位达到较高的温度，中心部位酸性环境下热疗更易诱发肿瘤细胞凋亡。肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易到达，对周边部位化疗具有优势。因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部。 关于肿瘤热化疗的研究可分为体外实验、动物实验和临床研究三个过程，不同的文献由于采用的细胞系和实验条件不同，研究结果不尽相同。迄今已经证实可与热疗发挥协同作用的药物见表1。 2.2.1铂类 顺铂是最早发现与热疗有协同作用的药物之一，该药通过与DNA结合引起内部或DNA之间交连和/或DNA与蛋白质之间交连，发挥细胞毒作用。热疗可以促进DNA与铂的结合，并可使药物到达细胞内的浓度增加，还可以抑制顺铂作用后细胞对DNA的修复过程。对于顺铂耐药的肿瘤细胞，热疗也能够增加细胞内药物的浓度，有助于克服耐药。顺铂在41~43C发挥与热疗的协同效应较为理想。卡铂和草酸铂与热疗联合，细胞毒性也有所增加[3,4]。 2.2.2拓扑异构酶II抑制剂 足叶乙甙（VP-16）和替尼铂甙（VM-26）是拓扑异构酶II抑制剂。研究表明，VP-16与热疗同步进行，协同作用不明显；但是在43C1小时结束后3~12小时，拓扑异构酶II含量与活性明显增强，此时给予VP-16可发挥显著的协同效果。VP-16可以使细胞周期阻滞于G2+M期，热疗可以明显促进这一过程。热疗对VM-26的细胞毒性也有增强作用[5,6]。 Table 1. Antercancer drugs that show enhanced cytotoxicity with hyperthermia Classification