前列腺癌中信号通路作用机制研究.pdfVIP

中文摘要 前列腺癌在许多西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，占男性癌症死因的第2位。我 国前列腺癌的发病率虽明显低于欧美国家，但近年随着人口老龄化及生活条件的改善， 发病率有明显增加的趋势，在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中发病率跃居第3位。早期 前列腺癌可采取根治性手术和放射治疗，而晚期前列腺癌尚无有效疗法。内分泌治疗敏 感的前列腺癌患者最终部将发展成雄激素抵抗，即对内分泌治疗无反应或内分泌治疗反 而促进疾病进展，导致不可逆的临床进展恶化，并最终导致患者死亡。内分泌治疗的中 位敏感期一般为18个月，仅有极少部分(约8％)患者可长期保持对内分泌治疗的敏感 性。激素抵抗型前列腺癌(HRPC)是临床前列腺癌(PCa)治疗中最为棘手的问题。治疗方 法主要有二线激素治疗、化疗联合激素、单用化疗、姑息性放疗等。因此，针对前列腺 癌的发生、发展的机制进行研究，可以为临床前列腺癌的治疗提供更多更好的新方法。 前列腺癌从激素依赖性到激素非依赖性肿瘤的可能机理包括：抗凋亡、化疗拮抗和 依赖非激素信号通路等。晚期前列腺癌涉及的可能通路有：hedgehog信号通路、P13 激酶／Akt信号通路和乩APK信号通路，或者是多条通路共同参与。前列腺癌细胞中的通 路复杂，对于其在前列腺癌发生、发展中的作用还未能阐明；对多种通路的阻抑可能会 抑制肿瘤的进展和产生临床疗效。 本研究通过对前列腺癌细胞株中凋亡通路、Hedgehog通路中靶分子的研究，旨在 了解晚期前列腺癌的进展的可能机制，探讨晚期前列腺癌的治疗策略。 研究内容如下： 前列腺肿瘤的发病是由于细胞增殖与凋亡的失衡所致，通过诱导细胞凋亡可控制前 列腺肿瘤生长，此可成为进展期前列腺癌的有效治疗手段。诱导细胞凋亡的途径复杂， i caI in、docetaxe 通过ba l两种诱导剂对前列腺癌细胞株生长的抑制作用，探讨凋亡通 路的作用机制。 正相关；并通过诱导凋亡抑制细胞增殖，阻抑DUl45细胞在G，期，并与baicaIin作用 时间与剂量呈正相关：电镜下可见特征性的凋亡小体；baicaIin作用于前列腺癌细胞 诱导雄激素非依赖性前列腺癌细胞DUl45凋亡，有直接抗肿瘤的作用，可望成为前列腺 癌辅助治疗的新手段。 抗微管药物docetaxeI作用于肿瘤细胞具有细胞类型特异性。本研究结果显示， 较对照组明显升高。PC3细胞在药物作用后，ROS随时间变化升高不明显；而前列腺癌 活性升高不明显，随时间变化无增高的趋势。而DUl45细胞随时间变化，caspase-3的 诱导PC3产生凋亡是通过ROS非依赖通路，docetaxeI诱导DUl45凋亡是通过或部分通 过ROS依赖通路并激活caspase一3。 hedgehog信号通路在人的前列腺发育过程中起着重要的调节作用。成人干细胞和 人类肿瘤的发生。本实验通过reaItimePCR的方法检测了32例国人前列腺癌标本中不 1 同病理分级的8例前列腺癌标本，结果显示在检测的前列腺癌标本中，均有PTCHl、GLI 2 基因的表达，表达水平高低不同，与前列腺癌的病理分级无相关。前列腺癌中PTCHl、 6 免疫组化染色阳性，阳性率为46．8％：强阳性染色为26．6％。前列腺癌细胞间PTCHl染 色强弱不等：PTCHl的表达与病理分级相关。 糖皮质激素对细胞的增殖、分化和凋亡具有重要的调节作用。糖皮质激素能够抑制 多种上皮组织来源的肿瘤细胞，包括雄激素非依赖性人前列腺癌细胞，结果显示，Dex Dex作用于前列腺癌细胞株PC3细胞，在不同时间以及不同浓度，PTCHl表达均下调， 而GLll的表达有不同程度的上调。 有抑制作用，并与药物的浓度相关。在一定的药物浓度范围内，两者具有一定的协同作 docetaxel单独、两 导前列腺癌细胞的凋亡，两者联合用药有叠加效应。cyclopamine 者联用能抑制前列腺癌细胞PC3的侵袭。晚期前列腺癌中hedgehog通路被激活， cyclopamine不仅能抑制前列腺癌细胞的生长，还能抑制其侵袭能力。两者联合应用可 以抑制前列腺癌细胞生长和转移，为转移性前列腺癌的治疗提供了实验依据。