右室心律失常 遗传基础和鉴别诊断.pptVIP

右室心律失常 遗传基础和鉴别诊断 概述 致心律失常型右室心肌病 （ARVD） 男性多见 首次发病年龄一般为15-35岁 遗传基质、外显率、触发因素和环境因素的不同，使ARVD临床表现差异较大，80% 患者表现为晕厥和SCD ARVD-诊断 《Circulation》2010年公布的ARVD诊断标准，以下几个方面应该考虑ARVD： 1.家族史、ECG改变、发作时的心动过速特点、心肌组织学特征、局部或整个心脏结构和功能异常情况。 2. 临床常规评估包括二维超声，普通ECG，信号平均ECG，24小时Holter，ECG负荷试验以及家族史。诊断仍不能确定时，应该考虑其它的检查（MRI、右室造影、电解剖标测）和心肌活检。 3. ARVD主要鉴别：RVOT-VT，Uhl病，肉瘤样病，特发性扩张性心肌病和孤立性心肌炎。 Uhl病是一种罕见的先天性疾病，其右室心肌缺失，造成右室壁薄如纸。 ARVD 致病基因或基因座12个 致病基因：第一个ARVD遗传位点（1994年） ，目前已报道8个基因，共140突变. 5个桥粒蛋白基因: Desmoplakin、Plakophilin-2、Desmoglein-2、Desmocollin-2、Plakoglobin 3个非桥粒蛋白基因: TGF-β3、RyR-2、TMEM43 ARVD 桥粒功能丧失是ARVD发生的最后通路。 心脏正常的组织结构和功能依赖于 TGF-β3可以调节细胞桥粒蛋白基因plakoglobin的表达，诱导体内不同组织的纤维化反应。 RyR-2编码肌浆网钙离子释放受体，基因突变可以导致肌浆网钙离子过多释放，胞质内钙离子浓度增加，易发生DAD相关室性心动过速。同时钙离子失衡启动心肌细胞凋亡和坏死。RyR2突变所致VT应归类于ARVD还是CPVT，目前存在争议。 TMEM43是最近报道的ARVD致病基因，其临床表型外显率100%，恶性程度高，研究表明TMEM43可能参与了由PPAPγ调节的脂肪形成通路。 Brugada综合征 常染色体显性遗传性病，家族型发病趋势，伴有不完全外显率。 第一个致病基因SCN5A （1998年），目前已经发现8个致病基因 基因突变通过钠通道“功能丧失”机制参与BrS发生。功能丧失机制：编码钙通道α、β亚单位的CACNA1C和CACNB2b 编码Ito通道的基因功能获得。 三种理论： ?“复极化损伤”理论：心肌各层间Ito存在不均一表达，心外膜表达更多。遗传突变引起心内膜和心外膜间动作电位形态的不一致导致BrS ECG形成，内向电流损伤程度和Ito表达不同决定了ECG的不同类型。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常引起跨壁复极离散度明显增加，处在易损期内联律间期极短的室性早波通过2相折返机制触发室速及室颤。 ?“除极理论”：RVOT部位比右室存在动作电位传导延迟，但动作电位形态一致。同一时间点， RVOT与相邻右室心肌APD不同导致电压梯度产生，EAD或DAD室性早搏易触发折返性心律失常。 ?“神经嵴表达异常”： 分化为右室流出道组织结构，参与房室结，希氏束，左右束支近端以及心房组织的形成。其异常，可以导致各种不同的心肌结构和电的异常。该理论认为BrS患者心肌动作电位复极梯度，不仅存在于心外膜和心内膜间，而且还存在于RVOT和周围正常心肌之间。 RVOT-VT 临床 最常见的一种特发性VT，宽QRS心动过速，呈LBBB形，无器质性心脏病、代谢或电解质异常、以及遗传性心律失常。 主要见于青中年患者，女性多见，首次发病年龄在30-50岁，一般无家族史。 RVOT-VT可分为运动或应激诱发和静息状态发作两种类型，均对腺苷敏感。 预后一般较好。 RVOT-VT 基础 触发机制，与CAMP介导的DAD有关。 心肌细胞存在Ca2+超载 Na+/Ca2+交换 ，内向电流 DAD发生。CAMP是细胞内钙离子的重要调节因子，腺苷通过减少CAMP产生，减轻Ca2+超载从而有效终止RVOT-VT。 局部心肌细胞CAMP依赖性信号通路蛋白Gai2基因突变导致RVOT-VT，其机制为Gai2基因突变使得细胞内CAMP浓度增加。 RVOT-VT G蛋白亚单位2（Gia2) DNA来自心脏活检标本 先心病相关心律失常 自然病程或手术治疗后均可发生心律失常。 40%-50%成年先心病患者存在心律失常，以室上性心动过速多见，如房扑、房颤，部分可发生VT，尤其见于TOF患者。 TOF修补术后持续性VT发生率为4%-7%，Holter记录到非持续性室性心律失常发生率高达60%。 VT常表