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如何解读诊断性临床试验 余金明 教授 复旦大学公共卫生学院 诊断试验中的基本概念 诊断试验目的 诊断试验概念： 应用各种实验方法、影像学技术以及诊断标准，来确定疾病存在状态。即应用一定的诊断方法把就诊的人区分为患某病的病人和非病人。 应用： 早期疾病筛查 疾病鉴别诊断 疾病预后判断 诊断试验与筛查试验比较 诊断试验设计的基本要素 金标准： 即标准诊断方法，是指可靠的、公认的、能正确地将有病和无病区分开的诊断方法。 病理学诊断（活检和尸体解剖） 外科手术发现 冠脉造影 长期临床随访 研究对象： 选择病例：用金标准诊断，并具有代表性。即应包括各 型、 各期及有或无并发症的病例。 选择对照：注意代表性问题，不仅应包括健康人，且应包括未患该病但有其他疾病，特别是临床极易与该病混淆的病例 诊断试验设计的基本要素 确定诊断指标和判断标准 主观指标：指受检对象的主诉。一般不作为主要的诊断或筛检指标。 半客观指标：指根据检查者的感觉而加以判断的指标，宜少用。 客观指标：指能用客观仪器或实验方法进行测量的指标。测定结果可靠。 盲法评价，避免偏移 样本量的估计 真实性指标 灵敏度（sensitivity，真阳性率）：Se=a/(a+c) 指将实际有病的人正确地判断为患者的能力。 特异度（specificity，真阴性率）：Sp=d/(b+d) 指将实际未患某病的人正确地判断为未患某病的能力。 预测性指标 阳性预测值（positive predictive value）: a/(a+b) 试验阳性者真正患有该病的可能性 阴性预测值（negative predictive value）:c/(c+d) 试验为阴性者真正没有患该病的可能性 其他评价指标 约登指数（Youdens index,YI）：YI=Se+Sp-1 似然比：(likelihood ratio ,LR) 阳性似然比 (LR+)：真阳性率与假阳性率之比 阴性似然比 (LR-)： 假阴性率与真阴性率之比 可靠性指标 计量资料：标准差，变异系数 计数资料：一致性分析（kappa值分析） 用于评价两种检验方法和同一方法两次检测结果的一致性，考虑了机遇因素对一致性的影响。 诊断界值 诊断界值（cut-off point）：定义诊断试验为阳性与阴性的临界点。 当对照组与病例组有重叠时： 判断标准左移：灵敏度增加，特异度下降，误诊率增加。 判断标准右移：特异度增加，灵敏度下降，漏诊率增加。 诊断试验的评价 研究对象情况 应有良好临床代表性：能代表该试验应用的对象 纳入标准、排除标准设置是否合理 病例组：包括各种临床类型 轻、中、重、典型和不典型，有无并发症 治疗过和未治疗过 非病例组：包括无该病的其他病例 易与该病混淆的其他疾病 研究设计及过程 金标准选取是否合理 观察指标与判断标准的合理性 研究设计类型：探索期/中期/高级阶段 前瞻性/回顾性/横断面 资料收集方法：是否采用盲法，质量控制 是否确定合适样本量 对结果指标的解读 真实性指标，反映诊断试验结果与实际情况相符合的程度。 灵敏度：检验出病例的能力，只与病例组有关。 特异度：排除病例的能力，只与非病例组有关。 是诊断试验最基本、重要和稳定的客观指标 约登指数：值越大，真实性越好，等于0，则无临床应用价值。一般认为应该大于0.70 阳性似然比：值越大，诊断试验判断患该病的正确性越高。 阴性似然比：值越小，诊断试验排除患该病的正确性越高。 同时反映灵敏度和特异度的复合指标，即有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率的可能性的比值 对结果指标的解读 预测指标/效益指标 阳性预测值：得到阳性结果，真正患病的概率 阴性预测值：得到阴性结果，真正排除该病的概率 敏感度越高，阴性预测值越大； 特异度越高，阳性预测值越大 ； 预测值受人群的患病率影响，需要特别注意该试验所应用的人群患病率 阳性预测值： 其中Se为灵敏度，Sp为特异度，P为患病率(P=0.9时,PPV为99.89%) 例：用ELISA方法检测HIV抗体，假设灵敏度和特异度均为99%，当人群感染率为万分之一时,阳性预测值： PPV=0.99*0.0001/(0.99*0.0001+0.01*0.9999)=0.98% 即：检测结果为阳性时，真正HIV抗体阳性的概率仅为0.98%。 对结果指标的解读 可靠性指标 kappa值: 评价试验的可靠性，是校正机遇一致率后的观察一致率指标。 k ≥0. 75 一致性极佳； 0