风湿免疫性疾病临床用药规范之三.docVIP

风湿免疫性疾病临床用药规范系统性血管炎病的药物治疗北京协和医院风湿免疫科 徐东 曾小峰???血管炎 (vasculitis) 是以血管的炎症与破坏为主要病理改变的一组异质性疾病，其临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。血管炎可以是一个单发的疾病，也可以是某一疾病的临床表现之一；其本身可以是系统性的，引起多系统的脏器的功能障碍，也可是局限于某一器官的。鉴于血管炎的复杂性和多样性，可称之为血管炎综合征(vasculitic syndromes)。常见的血管炎如韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)、 大动脉炎、巨细胞（颞）动脉炎等多引起系统损害，故又称为系统性血管炎（systemic vasculitis）。血管炎的预后取决于受累血管的大小、数量和部位。系统性血管炎的治疗被分为两部分，诱导缓解期和维持期，前者需应用更强的免疫抑制治疗控制活动性，后期应减少治疗以最大程度的避免药物副作用。无论在哪个期，密切监测病情及药物的副作用都是很必要的。欧洲血管炎研究组（EUVAS）将血管炎病人的疾病情况分为5个等级，根据其等级不同进行治疗，以最大程度的减少药物的副作用。见表1：????血管炎的治疗常用药物仍是激素和免疫抑制剂，后者以环磷酰胺最为常用。单独使用激素复发率高，疗效不佳，因此早期联合应用免疫抑制剂对病情的缓解和预后有着重大的意义。部分血管炎，如川崎病，应用IIG（静脉用丙种球蛋白）效果较好。其他还可以应用血浆置换。近几年来，生物制剂逐渐用于临床并取得了好的效果。????一、 糖皮质激素 ????激素加免疫抑制剂仍然是活动期血管炎治疗的首要方案。常用免疫抑制剂有哪些，其主要副作用是什么？ 糖皮质激素仍是血管炎病治疗的首选药物。活动期应用泼尼松1.0-1.5mg/kg.d，对病情严重者如中枢神经系统血管炎、肺泡出血、进行性肾功能衰竭等可采用冲击疗法，甲基泼尼松龙1.0g/d连续3天。一般应用4-6周病情缓解后减量，并以小剂量维持。 ????二、免疫抑制剂????1．环磷酰胺（CTX） ????CTX是治疗血管炎的经典药物，分为每日使用和冲击治疗。每日口服CTX 1.5-2mg/kg，也可用CTX200mg，隔日一次。冲击治疗的剂量是每个月CTX 0.5-1.0g/m2静脉点滴。其不良反应主要有继发感染、骨髓抑制、出血性膀胱炎、肿瘤等。法国学者和英国学者在1997年分别进行了相关的前瞻性临床实验，证实冲击治疗和口服治疗的缓解率相似，前者出现感染的概率更小，但复发率要高一些[13，14]。欧洲血管炎研究小组对此进行了大样本的荟萃分析，就不同使用方法间的缓解情况、复发情况、感染、白细胞下降、肾功能和相关死亡做了比较，冲击治疗的剂量为每个月0.375-1.0g/m2(多数为每个月0.75g/m2)，而每日使用剂量为2mg/kg·d，结果提示冲击治疗比每日用药的缓解情况好，出现感染和白细胞下降的情况少，每日治疗的复发率少于冲击治疗，二者在相关死亡和对肾功能的影响情况相似[15]。CTX累积用量超过100g时其治疗相关死亡率是小于此剂量的相关死亡率的2倍以上[16]。目前国际上一般建议糖皮质激素加CTX联合治疗的疗程不少于18个月。 2． 硫唑嘌呤（AZA）????为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用。一般用量为1-4mg/kg·d，总量不超过200mg/d。有研究发现在诱导缓解后WG及MPA患者随机应用AZA或CTX口服治疗，18个月后两组的复发率相似，提示AZA在病情缓解后可替代CTX作为缓解期的治疗。但Sander等在随访后发现，使用AZA替代CTX的患者治疗2年以后复发率开始增加，与单用CTX的患者相比，5年后复发率有非常显著性地增加。此外，Slot等试验也发现，在诱导缓解后以AZA替代CTX治疗ANCA仍阳性的血管炎患者，复发风险增大。其副作用较CTX轻，主要为骨髓抑制和肝脏损害等。 3． 甲氨蝶呤（MTX）也可用于血管炎的诱导缓解，EUVAS的对MTX和CTX的研究发现，MTX在早期系统受累的血管炎患者中作为诱导缓解期用药，与CTX一样有效。该方案可诱导多数患者缓解，但复发率较高。一般用于维持期。Langford等在用泼尼松加CTX治疗42例WG取得缓解后，将CTX替换为MTX，初始为15mg/w，并视耐受情况将其逐渐加量至20-25mg/w，治疗2年后逐渐减量。此方案的复发率和一直使用CTX治疗的相似〕[17]。其副作用主要是骨髓抑制、肝毒性、胃肠道反应及口腔溃疡。一般用量为10mg-25mg，每周一次，口服、肌注或静注。也可合并CTX使用。????4． 柳氮磺胺吡啶（SASP）????作为血管炎的缓解后维持期用药。