ALK肺癌的靶向治疗药,一代,二代,还是三代.docVIP

ALK 肺癌的靶向治疗药, 一代, 二代, 还是三代?Nov30 先说一下ALK肺癌. ALK (anaplastic lymphoma kinase 间变型淋巴瘤激酶) 基因变异可能引发多种癌症, 当然, 顾名思义最先在ALCL (anaplastic large cell lymphoma 间变型大细胞淋巴瘤) 上发现. 约有六成ALCL病例都有NPM-ALK 基因融合 (第五染色体的NPM基因片段跳槽到第二染色体的ALK基因中间生成致癌融合激酶). 非小细胞肺癌大约有5%是源于EML4-ALK 基因融合 (同在第二染色体的EML4基因片段倒置后插入ALK基因导致致癌融合激酶的生成). 当然，也有其它染色体其它基因片段插入ALK 基因的致癌融合如KFG(Ch3), KIF5B(Ch10),KLC1(Ch14)，但没有NPM-ALK．至于为何NPM-ALK不致肺癌，不得而知．EML4-ALK 基因融合也可致其它癌症，如肠癌，乳癌和肾癌．还有，ALK 基因点突变（大多是家族遗传型）可致儿科神经母细胞瘤．在肺癌中，ALK点突变可产生靶向药抗性，但还没有见原始致肺癌ALK点突变报道． 这个致癌融合EML4-ALK激酶跟野生型ALK激酶区别在哪？简单说，野生型ALK激酶本无活性必须接受到信号譬如神经生长因子以后，才会自体磷酸化后激活下游促长信号，融合EML4-ALK激酶生来就有活性下游生长信号一直绿灯放行，日久天长癌症得生．　 那怎么办？水来土淹，我们可爱的医生药师化学家发明发现了不少的ALK-TKi,ALK激酶抑制剂．有那么几个抑制力强毒性相对小的进入了临床试验甚至已获批上市．下面重点介绍这些扑火救急的化合物．先严正申明，纯属我见毫无官方根据，千万不当医嘱．性命攸关啊！ 先从这个说起-TAE684,最早发现的高效ALK激酶抑制剂.TAE684 MW614.2诺华研究所2007年,于日本自治医科大学ALK肺癌发现报道几个月后,就发表了这个试验药的文章.文章显示了它IC50为13.3nM,尽管实验是用ALCL细胞和老鼠模型,诺华的目标非常明确,百亿千亿的肺癌用药市场,老诺公司当然不会让给任何一方.这么重要的分子还没临床就公开发表,肯定是它有问题.有效的分子啥问题-那我只能猜它就有毒.看看分子式,我就有点发毛.左边这个砜基(O=S=O)叫人担心啊.这可是有机磷农药的标准附件啊,也难怪,诺华前身不就汽巴嘉机CIBA-GEIGY农药巨头吗? 另外,这右边的一环又一环,有必要吗?分子量有点大啊!与此同时,辉瑞公司的顶尖化学家刻苦钻研,把手头的所有的受体Tyr激酶对象都拿来在试管上来几遍,然后又老鼠上翻几翻,旨在拿下ALK肺癌这块美肥市场.工夫不负天赋人,崔博士手中的PF本设计是对付肝/肾癌的c-MET基因抑制剂,立马出头成了抗ALK肺癌明星. 虽然没有TAE684那么强大,鉴于它是双标靶药,毒性可忍受,08年中临床一期迅速展开,不久便有了奇迹般的病人肺癌全部消失的好运结果(好象是二号病人Kevin Brumett)和广又泛的激动人心的大批媒体报道.让末期肺癌病人的全身肿瘤消失,这可是全世界几千万肺癌病人第一次真正的听到了福音.三年后,FDA正式批准克药(crizotinib/ Xalkori)上市,创造了制药史上的速度奇迹.崔景荣博士 现在回来看诺华,第一轮的竞争输给辉瑞了.急哪,可想而知RD头儿们的压力.前面这么好的高效抑制剂那肯轻易放弃.毒性大我们整一整,弄个相对小的,分子量大我们尽量减一减,搞个小点.2011年他们的”二代”ALKi 粉墨登场,开始一期药试.我早就听说,它药力强大(IC50=15 nM),是与克药不同”代”的东西.可以想象,基本不会是crizotinib(IC50=300 nM)同路货.但我一直在找它的信息,看它与第”零”代的TAE684有何相关,直到2012年Alice Shaw不小心把分子量公布,我才明白LDK378是TAE684的同胞弟弟.我最大意见是,这个O=S=O原封不动啊,可见诺华有多么急功近利! 印象中Evan Spirito是一号试手-可敬勇士啊,Evan,安息吧,年轻的灵魂. 不久以后,小公司ARIAD推出了AP26113,一样强大(IC50=11 nM)的”二代”ALKi药.跟TAE684,LDK378,还有其他公司的ALKi,GSK1838705A,CEP28122,都属于二氨基吡碇类,外表类似.但AP26113有没有改进?我说肯定是有的. O=S=O换成了P=O,这个值得赞扬,因为P=O是很”有机”的东西,SO2除了个别细菌喜欢,基本上是个无机有毒的玩艺,谁喜欢肚内出产硫酸亚硫酸物? 这里我想带提一下不相干的EGFR-TKi, 凯美纳/icotinib.