脑转移瘤微环境研究.pdfVIP

·83· 文章编号：1671—2897(2014)13—083—03 ·综述· 脑转移瘤微环境研究 杨华堂h 王喜旺1 周定标2(1邯郸市中心医院神经外Ⅱ科，河北邯郸056001；2中国人民解放军总医院神经外科，北京 1008531 关键词脑转移瘤；微环境；进展 中国图书资料分类号 R739．41文献标识码A 肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征之一，也是恶性 肿瘤患者预后不良的主要因素之一。对转移瘤形成的研究有 脑转移瘤微环境中的作用：MMPs是一类zn“依赖的细胞外 多种理论，如：转移肿瘤干细胞理论，“种子和土壤”学说。近 蛋白水解酶，能降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭转移， 年研究发现，肿瘤微环境(tumormicmenvironment)对于肿瘤形在肿瘤微环境中起重要作用‘3J。肿瘤细胞表面的细胞因子及 成、增殖、侵袭及转移具有重要意义，转移瘤的形成与其周围 介导因子能调节MMP表达。一旦这些基质金属蛋白酶被介 的微环境存在密切关系，本文就肿瘤微环境与转移瘤的关系 导激活，他们就能降解细胞外基质中的胶原蛋白、纤维连接蛋 做一综述。 白及层粘连蛋白，从而促进肿瘤细胞的转移。有实验研究报 一、肿瘤微环境的提出 肿瘤微环境，最早于1979年提出，亦有人称之为肿瘤小癌脑转移发生Ho，这说明MMPs参与脑转移瘤形成。 生境、肿瘤干细胞龛等。肿瘤微环境是指肿瘤在生长过程中， MMPs主要通过：①降解细胞外基质；②促进生长因子分 由肿瘤细胞和非肿瘤细胞共同构成的、与肿瘤发生和转移相 泌；③加速肿瘤生长、侵袭、转移；④诱导肿瘤细胞凋亡耐受； 关的局部稳态环境。它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维 ⑤促进肿瘤血管生成等参与肿瘤脑转移过程。肿瘤发生侵袭 和转移的重要步骤是肿瘤细胞突破细胞外基质及基膜，Ⅳ型 细胞、免疫细胞、细胞外基质(extraceHlll盯matrix，EcM)的结 构组分(如胶原蛋白、弹性蛋白等)，以及其分泌的细胞因子、 胶原为基膜的重要组成成分，为具有独特螺旋结构的蛋白质， 肽类生长因子等可溶性物质。目前，肿瘤微环境作为保护和 目前发现只有Ⅳ型胶原酶才能将其降解。已知的两种Ⅳ型胶 支持肿瘤发生、发展、转移和复发的必要功能单元理论已为广 大学者所接受，越来越多的研究认为肿瘤微环境对肿瘤的演 MMP2在乳腺癌脑转移中起重要作用，细胞外调解蛋白激酶 1／2(ex昀ceⅡIllar 进起很重要的作用。正常细胞处于一个相对稳定的内环境 regIllated (homeostasis)，按正常的程序进行着增殖、分化、凋亡及相关因质细胞因子通过调节MMP2参与脑转移的形成”J。MMPs增 endothelial 子的分泌和表达。肿瘤发生、发展则是要不断打破这一平衡 强血管内皮生长因子(v鹊clllar growtllfactor， 的过程…，使之达到适宜肿瘤细胞增殖的另一局部平衡的肿 VEGF)的促血管生成活性，后者是肿瘤生长及转移过程中作 瘤微环境。肿瘤细胞无限增殖，需要不停地塑造一个适于自 用强大的血管形成促进因子，并可使肿瘤细胞通过脑组织内 己生长的外部组织环境，即组织缺氧和酸中毒、间质高压形 血管内皮细胞层，促进脑转移的形成，此外，VEGF也可增加 成、大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎症反应等。 MMP-9的分泌旧1。MMPs降解细胞外基质，并诱导肿瘤血管 肿瘤微环境为肿瘤的转移提供了庇护所，避免肿瘤细胞受分 生成，说明转移瘤血管形成和降解细胞外基质是相互促进、相 化刺激、凋亡刺激等影响，并且可以逃避机体免疫监视，提高 互联系的两个过程，MMP-9、VEGF在脑转移瘤形成的过