家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究-魏昕.pptVIP

家族性青少年高尿酸肾病致病基因研究 魏昕 南昌大学第一附属医院 研究背景 家族性青少年高尿酸肾病又称为家族幼发性高尿酸肾病（familial juvenile hyperuricaemic nephropathy,FJHN），是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特点为青年发病，高尿酸血症，肾小管尿酸排泄障碍及进行性发展的间质性肾炎 以往的研究发现染色体16p12上的UMOD基因与该病的发生密切相关，但其具体突变位点在不同的人种中存在较大异质性 研究背景 已报道了UMOD基因上的42个突变位点与家族幼发性高尿酸肾 病相关，但这些突变位点主要集中在3号和4号外显子区域，该区段编码3个表皮生长因子样区域和1个光氨酸富足区域 研究背景 UMOD基因包含2315个碱基，11个外显子，编码的蛋白质为uromodulin 蛋白（又称Tamm-Horsfall蛋白） uromodulin在正常人的尿液中含量丰富，该蛋白虽已被发 现有一个多世纪了（1895），但其生物学功能尚不明确 研究目的 本研究的目的在于通过对一例较完整的中国南部的家族幼发性高尿酸肾病家系进行遗传学分析，定位中国家族幼发性高尿酸肾病的致病位点并探讨其致病机制 诊断标准 FJHN家系诊断标准： 家族患病成员表现为常染色体显性遗传方式的慢性肾脏病 痛风或高尿酸血症发生在肾功能损害之前 家族中有两例或以上成员为经肾活检证实的慢性间质性肾炎 患病成员诊断标准： 出现肾损害（血肌酐水平≥1.4mg/dl） 尿酸排泄分数（FEUA%）：男性5.5%; 女性7.8% FEUA%计算公式：[（血肌酐×尿尿酸）/（尿肌酐×血尿酸）]×100% 研究方法 FJHN家系的采集 患病成员 健康成员 普通人群对照 DNA 尿液 肾组织 外显子测序，定位突变位点 免疫荧光测定肾组织中uromodulin表达 ELISA测定尿液中uromodulin浓度 研究结果 FJHN家系图谱：4代，13例患者(10男，3女)，36例健康成员 研究结果 ID 年龄 性别 高血压 血肌酐(mg/dl) 血尿酸 (mg/dl) eGFR* (ml/min/1.73m2) 尿酸排泄分数 (%) 双肾B超 肾活检 痛风 死亡年龄 Ⅰ:1 --- male yes NA NA ESRD NA NA NA not clear not clear Ⅱ:1 --- male yes NA NA ESRD NA NA NA no 48 Ⅱ:3 --- male yes NA NA ESRD NA NA NA yes 50 Ⅱ:5 --- femal yes NA NA ESRD NA NA NA no 48 Ⅲ:1 --- male yes NA NA ESRD NA NA NA yes 46 Ⅲ:5 --- male yes NA NA ESRD NA NA NA yes 51 Ⅲ:13 32 male yes 1.43 13.32 57.62 2.86 normal size of kidney, multiple renal calculus in both kidney NA yes --- Ⅲ:15 32 male yes 1.58 13.42 51.85 1.15 normal size of kidney, multiple renal calculus in both kidney NA yes --- Ⅲ:19 45 male yes 3.34 9.72 20.51 4.58 small kidney with decreased renal parenchyma Chronic interstitial nephritis yes --- Ⅲ:21 39 female yes 1.52 9.47 41.13 7.04 small kidney with decreased renal parenchyma Chronic interstitial nephritis no --- Ⅳ:1 21 male yes 1.25 8.40 70.76 4.54 NA NA no --- Ⅳ:4 16 male no 0.94 7.99 109.07 3.04 NA NA no --- Ⅳ:11 12 female no 0.61 8.90 119.47 3.12 NA NA no --- 13例患病成员临床资料 研究结果 患病成员(A)UMOD基因在1815号碱基的位置上发生了突变（c.1815 A G，见图二），该突变导致UMOD编码蛋白uromodulin的第605号氨基酸由苏氨酸变成甘氨酸,该突变在对照组（B,家族中的健康成员和10