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在研发和技术审评中如何评价药代动力学和生物等效性的研究结果 江骥(中国协和医科大学北京协和医院临床药理中心) 就新药的药代动力学和生物等效性研究而言，无论是对申办者、研究者还是评审人员来说，涉及的知识 领域都是多方面的。目前国内外对于此方面的要求越来越规范、严格，因此不断地规范和提高这一项研究的 工作内容和水平是十分必要的。根据近年来参与药品审评的体会，总体上认为，我国在这一领域的研究水平 和规范性有了明显的进步。但是，与先进国家相比，仍然存在较大的差距。这其中有技术问题，也有研究规 范的问题，还有科学性的问题。从理论上说，新药的药代动力学和生物等效性研究是需要多方面的专业人员 来完成的。其中包括经过培训并具有特定技能和经验的临床医护人员、药物代谢、药物分析以及统计学等各 领域的专业人员。对于需要这样人员组成的研究队伍来说，国内许多单位都很难组建。因此在药代动力学 和生物等效性研究中，有些环节的工作不可避免的要由非专业人员进行。如药代参数分析和统计学分析等。 此外，目前在我国，来自政府部门的检查力度尚嫌不足，在临床研究中的不规范操作、甚至造假也时有发生。 因此在申报的临床药代动力学和生物等效性研究报告中就会存在许多不同类型的问题，综合起来有以下几 种： 1．对临床试验的安全性认识不足。其表现有：①在许多PK及BE研究中，很少能看到不良事件的报 告。事实上，即使对许多已经批准上市的药物而言，发生各种不良事件的可能性也不是少见的事情，在加上 PK研究过程中的系列抽血等操作，使得不良事件的发生率通常会偏高一些。但这一点有时会被忽略，这可 能一方面由于研究人员在进行PK试验时，对收集临床资料不力所致，也可能与在进行这类研究时存在的多 种不规范有关。此外，还有一种可能性就是负责药物安全性的医生缺乏相关的经验或没有合格的临床医生 参加。②为了方便药物分析，有时采用非临床常规的给药剂量或随意地增加给药剂量。 2．在临床试验中，对受试者的管理和控制不严格，包括饮食的控制、饮水的控制、对受试者人住试验病 房以后的管理以及清洗期的管理。由于客观原因所限，有些研究单位在没有I临床试验病床或病床数严重不 存在着明显的个体差异以外，对于一些清洗期很短的药物也可见周期间的显著差异。也有单位甚至在缺乏 合格资质研究人员的情况下也进行这类的临床试验。 3．试验过程背离研究方案。比较研究方案和总结报告后常可以发现两者之间的不同。特别是在总结 报告中所给出的研究例数少于研究方案中设定的例数的。这虽然可能存在多种原因，但为什么会变动，是否 符合GCP的要求、方案的改动是否得到伦理委员会的批准，最为重要的是试验中脱失的受试者是否是由于 不良反应所致等等。总之，在一些总结报告中并未对此偏离试验方案的情况加以说明。 4．生物分析方法的考核与质控不规范。表现有许多种，其中包括对标准曲线的范围，数量，对生物样品 稳定性的考核，质控样品的制备，等等。这是在一些临床PK和BE研究的总结报告中常见的现象。究其原 因则是多方面的。首先是研究人员没有责任心和科学态度，不按照有关的指导原则和SOP执行。在一些单 位甚至缺乏SOP。二是研究经费预算短缺。有的研究人员缺乏经验，对分析方法考核的认识不足，在预算 中没有为方法学考核留下应有的预算；或者是为了节省经费，导致考核和质控的水平都很差。三是分析手段 比较落后，对每个样品分析的时间太长，导致在实际操作中无法进行完善的方法学考核与质控。在此过程中 弄虚作假的情况也时有发生。 这些情况的出现有时是由于对PK知识的了解以及相关经验的不足，还有一些是却是为了达到某些目的而 人为导致的。另外，还有一些原因是归咎于分析方法的不灵敏。 6缺乏合理的统计学分析。此阶段的统计学与II期III期临床试验不同，除了BE研究以外，还表现在 方法学分析过程中、PK分析过程中所采用的统计学方法不合理。 384