关于炎症与动脉粥样硬化的探讨.docVIP

关于炎症与动脉粥样硬化的探讨 杨文广（湖北中医药大学） 【摘要】动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的疾病，也是危害人类健康的常见病。AS的发病机制有脂源性学说、内皮损伤反应学说、单核巨噬细胞作用学说、平滑肌突变学说、炎症反应学说等，尚未最后阐明。近年来的研究表明,炎症在动脉粥样硬化(AS) 斑块的发生、演变及破裂过程中有至关重要的作用。现将有关炎症与AS发病机制的研究情况作一综述。 【关键词】炎症 动脉粥样硬化 AS 炎症反应的调节 动脉粥样硬化斑块破裂 AS 炎症假说要点主要有: (1) AS 是脂质沉积于动脉壁形成局部斑块的过程,此过程经由炎症反应介导; (2)此炎症反应的特点是:出现单核/ 巨噬细胞、活化T 细胞和纤维化,分布尤其多见于血管分支及流出口;抗体及细胞免疫应答二者都能调控炎症反应及AS 的发生与发展; (3)AS 的破裂造成血栓,形成急性冠脉综合征 (ACS) ,其过程也有大量炎性细胞和炎性介质的参与。 Ross教授较系统全面地综述了近年文献，以新的论据在他的损伤反应学说的基础上，明确提出“AS 是一种炎症性疾病”。免疫过程一直被认为是炎症的标志，在AS 灶区同样存在大量的T淋巴细胞，它与白细胞一样被趋化进入内膜下。活化的巨噬细胞可表达HLA-DR等Ⅱ类组织相容性抗原。T细胞与这种抗原结合就被活化，分泌出各种细胞因子（TNF-α、β和IFN-γ），增强炎症反应。在AS的免疫反应中，CD40L(CD154)和!CD40的作用是非常重要的，它参与自身免疫反应。在斑块中，许多细胞包括内皮细胞、巨噬细胞、SMC、T淋巴细胞、血小板均可表达CD40L和CD40，而巨噬细胞是表达CD40L和CD40的主要细胞，但正常不表达。在TNF-α、β和IFN-γ等炎症因子作用下表达明显增加。通过CD40L和CD40进行细胞间信息传递，对内皮细胞、巨噬细胞、SMC、CD4+细胞的炎症反应进行调节。在斑块内，它是激活淋巴细胞的重要条件，并可刺激它们表达和产生与AS有关的活性物质。由此证明，在AS发展过程中有免疫反应的积极参与，成为炎症发展的基础。实验证明，阻断CD40L和CD40的接触，可明显减轻AS的发展，当然同时也降低了免疫反应。 1 动脉粥样硬化是一种慢性炎症 目前已被大家公认的致AS的危险因素有：高脂血症、高血压、吸烟、感染、遗传因素和一些致继发性高脂血症的疾病（ 如：糖尿病、高胰岛素血症等）。研究表明这些因素会导致内皮损伤、脂质代谢异常，血流动力学损伤．遗传．感染、物理化学等。在这些损伤刺激下，多种炎症因子、免疫机制及相关细胞因子网络交叉样作用于血管壁，形成慢性炎症。炎症反应贯穿于动脉粥样硬化的启动、形成和发展以及不稳定斑块，众多的的炎症标志物为动脉粥样硬化的评估和临床预测提供一条重要途径。抗炎症治疗也在动脉粥样硬化的防治中不断取得突破。 在AS早期阶段，多种刺激因素诱发动脉壁脂质聚集部位的炎症反应，引起细胞粘附，生成脂质斑块，引起平滑肌增殖，迁移，炎症同时也影响脂质代谢。高胆固醇血症，高血压、糖尿病，吸烟等冠心病危险因子损伤血管内皮后，LDL进入并积聚于内皮下被氧化为氧化LDL。氧化LDL分子与细胞的受体结合后可激活基因表达，生成许多促进炎症的细胞因子，单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子作用下分化成巨噬细胞，单核/巨噬细胞及T淋巴细胞是主要炎症细胞，巨噬细胞不同信号作用下可以有不同的表型，干扰素(INF)可激活巨噬细胞，使其分泌白细胞介素·6(IL一6)，TNF、IL-I等，上述因子介导急性炎症反应。在氧化LDL作用下巨噬细胞表达CD36及清道夫受体，摄取脂蛋白而转变成泡沫细胞，同时失去抗原递呈能力；晚期AS损害中，IL-4、IL一13含量丰富，IL-4、IL-13活化巨噬细胞后则伴有组织修复反应。 2　AS 炎症反应的调节 AS 炎症反应中众多的黏附分子、细胞因子和生长因子之间相互影响、相互作用,构成复杂的网络。但每种介质都必需通过特殊受体起作用,必然存在调节此AS 炎症反应的调节机制。寻找这一最后共同通道及其阻断方法,对AS 的防治有重要意义。 2.1 CD40 和CD40L :CD40-CD40L系统是免疫反应和炎症反应的枢纽，CD40配体可诱导内皮细胞表达粘附分子，激活内皮细胞的Caspase-l，而后者可使许多无活性的细胞因子成熟，发挥促炎作用，CD40-CD40L的高度表达会激发免疫及炎症的瀑布反应，从而导致动脉粥样硬化斑块局部炎症细胞浸润，促发斑块破裂，临床表现为心脑血管疾病。在免疫反应调节中，CD40与CD40L的相互作用非常重要，它参与抗原呈递和自身免疫反应，与T细胞和巨噬细胞激活有关。CD40是一种分子质量为49ku的磷酸化糖蛋白，它可在一系列细胞表达，包括B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、表皮细胞及内皮