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无菌保证措施 一、洁净生产区域内的卫生设施 洁净厂房卫生要求（无菌洁净室） 万级无菌操作区不应设置清洗间和带水池的洁具间，清洁用具送出该区清洁、消毒或灭菌 清洁用具：定期清洗、消毒，相关管理文件 送、回风过滤器框架不得采用脱屑、产尘、长菌材质 不得设置可开启式窗户 检查室应按无菌操作区管理，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照试验使用同一试验室 二、无菌药品细菌内毒素控制 ?去除方法：超滤（液体原料）、高温（大于180℃）、酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等） 、注射用水洗涤（胶塞处理） 、活性炭吸附等 三、洗涤与干热灭菌验证 ?洗瓶有强排风除湿，预热段有弱排风除湿，影响洁净室压差 ?运行时洁净区对灭菌机不宜有正压（难以达到高温）；关机时反之，以保持洁净度 玻璃瓶洗涤效果验证 ?标准：溶液污染瓶的洗涤效率＝减少量3（对数单位） ?洗涤内包材的主要目标为去除热原 干热灭菌工艺 ?原理：使微生物氧化分解 ?除热原工艺条件较杀孢子程序苛刻 ?若干热法除热原工艺能使细菌内毒素下降3个对数单位，则不必进行微生物的生物指示剂挑战性试验 干热灭菌实例：隧道灭菌机验证项目 ?空载热分布试验 ?负载热穿透试验 试验材料 微生物－枯草杆菌黑色变种芽孢的制备 内毒素－大肠杆菌内毒素的制备 ?灭菌机冷却段高效过滤器性能试验与空气洁净度 ?灭菌机热量和风量平衡确认 四、湿热灭菌 ?原理：使微生物中类蛋白质及酶变性和凝固 ?标准灭菌时间F0 ?基本要求 －－设备升温、降温速度符合要求 －－应有空载热分布试验、负载热穿透试验和细菌挑战三个必要试验 空载热分布试验 ?方法：将热电偶编号安置于灭菌机内制定位置，按121℃，15分钟 的灭菌程序操作，连续进行3次，确定灭菌室内冷点 ?判断标准：各测点温度达到121℃，最冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃为合格 负载热穿透试验 ?试验方法：待灭菌物每一品种、每一规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行3次灭菌操作，还应做最大与最小装载方式试验 ?判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH=121℃（按冷点温差校正后温度），持续时间30分钟以上，此时，应有F06 蒸汽灭菌程序的验证内容 ?灭菌设备构造、组成部分功能、辅助系统概述、设备运行控制系统、记录系统 ?所使用的灭菌方式（饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等） ?灭菌的工艺参数和运行标准（温度、压力、时间等） ?待灭菌物装载情况（装载方式、容器大小、最大及最小装载量） ?灭菌程序的监控方法（如热电偶、生物指示剂的数量、位置及合格/不合格标准） ?关键参数允许的变化范围（最大及最小） ?产品所能承受的F0值限度 ?对灭菌工艺波动情况所做统计分析的评估报告 ?再验证计划 五、除菌过滤设备的基本要求 ?禁止使用含石棉的过滤器材 ?过滤装置是否吸附药物组分、释放物质 过滤系统要求 ?无泄露 ?压力、流速、温度要求 ?化学性质、pH值 ?溶剂溶出物 ?生物性质应确认 ?毒性试验 ?通过起泡点试验，判断确认孔径大小符合工艺要求 六、灌装封口设备基本要求 ?便于操作和调节 ?便于清洁处理 ?与单向流（层流）系统具有最佳的配合状态 ?可重复重现工作状态（验证目的） ?高灵活性 －－装量准确，精度好，装量检测方便 －－速度满足生产规模要求 －－分装部件可在线/离线清洗灭菌 －－瓶转送系统稳定，对玻璃容器损害程度低 －－灌药时无外溢、带药等现象并有无药止灌功能 －－加塞位置准确 －－轧盖松紧适中，产品密封性好 灌封重量监测系统 ?在设备最低速时进行静态充填重量检测 ?100％生产能力控制：在生产速度下对所有产品进行重量控制（灌装前后设置电子称） ?人工检测时应尽量加大检测频率 封口设备的验证 ?制品包装的气密性 －－真空保持法（抽真空、全压塞、轧盖、注水试验） －－真空泄露法（常压压塞、轧盖、抽真空、注水试验） －－电真空检漏 －－设备自动检漏 七、配制工艺设备与管道系统基本要求 ?需密闭，进出料时应尽量避免开口区暴露 ?计量装置准确，不会对系统造成污染 ?材质化学稳定性好，接触药液的表面光滑 ?系统清洗、消毒功能好 ?搅拌密封严密，不会对配料造成污染 ?阀门、管路连接严密，装卸方便 ?系统应方便进行在线清洗（CIP）、灭菌（吸吮） 配制工艺设备与管道系统的清洁验证 ?清洗介质－水（溶解度较大物质） －－化学清洗剂、重铬酸钾硫酸液清洗，然后用注射用水冲洗，测溶液残留物。 －－1～2％过氧化氢冲洗，然后再用注射用水冲洗，测内毒素 －－2%NaOH清洗后，用水冲后再用2％酸冲洗，最后用注射用水冲洗，测内毒素 ?清洗介质－醇（溶解度小，难溶物质） 判断标准 ?残留物：小等于10ppm ?重铬酸钾残留物：小等于10ppm ?pH值：与原注射用水