艾滋病发病机制.docVIP

艾滋病的发病机制 从1981年美国报告首例艾滋病(AIDS)病例后，AIDS已成为人类面临的最灾难性的疾病。至今全球已有超过6000万人感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)，至少已有2500万人死于AIDS[1]。在全世界范围内，AIDS在死因谱中排在第四位。我国的第一例AIDS患者是在1985年6月发现的，截至2008年12月，全国累计报告HIV/AIDS 740,000例，其中105,000例已经是艾滋病病人。艾滋病已经成为威胁人类健康的热点问题。 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人体后，造成T4细胞数量进行性减少，损害细胞免疫功能，最终导致各种机会性感染和肿瘤，即艾滋病。然而，目前越来越多的证据显示HIV感染的致病过程不是缓慢的，而是始动于感染后的最初数周至数月。原发感染期大量的病毒复制导致两个关键性的后果：1)淋巴外组织的CD4+效应记忆T细胞(TEM)严重缺失；2)建立了一种持续的机能亢进状态，记忆T细胞增殖显著升高，但是细胞的平均寿命显著缩短。前者可以在感染初期削弱免疫系统，迫使这些细胞快速再生以避免免疫崩溃；后者延缓了免疫崩溃，再生CD4+TEM细胞以阻止免疫衰竭，但同时也不断给病毒提供了感染所需的新的靶细胞，并且导致细胞再生能力受损，最终打破机体稳态[2]。 急性感染阶段的靶细胞 T淋巴细胞分为未受过抗原刺激的初始细胞和经历抗原刺激的记忆细胞。记 忆细胞是功能和表型异质的细胞群，可以分为中枢记忆性细胞(TCM)和效应记忆性细胞(TEM)。TEM细胞的再生能力远远低于初始T细胞和中枢记忆T细胞，也就是说这些细胞受到刺激和再刺激后产生的细胞总数量很少且快速衰竭[3]。黏膜效应部位主要的CD4+T细胞是效应记忆T细胞，这些细胞表达趋化因子受体CCR5。由于CCR5是猴免疫缺陷病毒(SIV)和HIV感染靶细胞需要的辅助受体，所以 CCR5+ CD4+T细胞是急性感染阶段病毒感染的靶细胞。HIV对CD4+细胞的特殊亲嗜性是由其包膜糖蛋白gp120与CD4分子决定的，即CD4分子是gp120的特异性亲和受体。近年来的研究已经发现了十余种HIV的辅助受体，其中最主要的有2种，即CCR5和CXCR4。CCR5是嗜巨噬细胞毒株的主要辅助受体，它帮助HIV进入巨噬细胞；CXCR4则是嗜T淋巴细胞毒株的主要辅助受体。60%的黏膜TEM在病毒血症的高峰期被感染，而由于血液和淋巴结T细胞中仅15%表达CCR5，所以外周血CD4+T细胞数量不能明显地反映出黏膜部位大量的CD4+T细胞缺失。HIV感染后10天内，淋巴外组织的大多数CD4+TEM细胞或者被感染，或者以受体和辅助受体依赖的方式与病毒相互作用而诱导特异的靶细胞凋亡[4]。 机体对HIV的免疫反应 HIV病毒进入人体后3-12周，人体免疫系统即产生针对HIV病毒结构蛋白的各种特异性抗体，包括抗gp120、gp41、p24、RT、nef等抗体，但除了抗gp120的中和性抗体具有抗病毒的作用外，其他抗体对机体均无保护作用。特异性体液免疫在对抗HIV感染中的作用是有限的。抗HIV的特异性细胞免疫主要有抗HIV的特异性T4细胞免疫反应和抗HIV的特异性T8细胞毒T淋巴细胞(CTL)免疫反应。T4细胞作为免疫系统的中枢细胞，在抗HIV的特异性免疫中起重要作用。近年的研究发现，长期无症状生存的HIV感染者，保持着有效的特异性抗HIV T4细胞免疫反应[5]。但这些对HIV有活化反应的T4细胞更容易受到HIV的攻击。T8细胞是特异性细胞免疫的效应细胞，通过分泌各种细胞因子，杀死被病毒感染的靶细胞。特异性T8细胞毒T淋巴细胞是机体抗HIV最主要的免疫细胞。90%以上处于原发感染期的HIV感染者，体内能检测出特异性的抗HIV T8细胞毒T淋巴细胞，急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系。这些抗HIV T8细胞不能完全清除HIV，可能与HIV的高度变异、HIV抗原的特异性T4细胞的丧失有关。 HIV对靶器官的特定性感染 胃肠及其他黏膜淋巴组织含有机体将近一半的T细胞，感染急性期HIV快速 复制、增殖，导致感染后机体免疫系统崩溃。在进入慢性期后，HIV复制位点开始转向其他淋巴器官。高水平HIV集中在淋巴结滤泡树突状细胞，这些细胞在随后成为传染性HIV主要贮存地。病毒在淋巴结内进行性复制及随后T细胞激活可能造成淋巴结构破坏[6]。 HIV感染引起中枢神经系统疾病表面病毒能在中枢神经系统持续存在和复制。已经证实病毒存在于脑巨噬细胞及小神经胶质细胞中，并从脑脊液中分离出病毒。推测HIV激活Tat因子，该因子借助CD91进入神经元，并通过一氧化氮的神经毒性破坏血-脑屏障完整性[7]。由于现有抗逆转录病毒药物在脑脊液浓度明显低于血清浓度，表明即使运用现有抗病毒治疗，HIV也可能在中枢神经系统持续