脂联素受体与心肌泵功能.doc

脂联素受体与心肌泵功能 于洪馗 叶红强 聂杰 孙翔宇 口腔 第一组 摘要：心肌泵功能的损害与多种因素相关联，不外乎分为血流动力学因素和能量代谢因素。脂联素受体作为介导脂联素生物学功能的重要受体，参与了对上述两因素的调节，对预防和改善心血管疾患，保持人体能量代谢的稳态有积极意义。脂联素及其受体可以成为治疗心血管疾病和代谢疾病的靶点。 关键词 脂联素受体；心肌梗死；动脉粥样硬化；能量代谢 脂联素(adiponectin)是一种脂肪因子，它与高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合症有很高的相关性。低脂联素血症作为心血管疾病的独立危险因子，已经越加受到重视。其受体是2003年被克隆的[1]。脂联素及其受体，从影响血液动力学，改善机体对能量代谢，调解心肌泵功能方面发挥了重要的作用。 1、脂联素受体 1.1结构 2003年Yamauchi等克隆出两种脂联素受体, 并命名为AdipoR1 和AdipoR2 (adiponectin receptor 1/2) [1] 。 二者作为7次跨膜膜整合蛋白，与G蛋白偶联受体完全不同，C端位于膜外有结构域与脂联素相互作用，N端位于膜内与一种称为APPL的接头蛋白相连接[2]。APPL不但介导AdipoR1/2的下游生物学效应，而且也与胰岛素受体有相互作用[3]。T-cadherin虽然也可以与脂联素结合[4]，但由于其缺乏胞内结构域无法介导生物学功能，便不能成为脂联素发挥直接效应的重要受体。 1.2功能 Yamauchi T通过对脂联素受体表达量的调节，得到以下结论。 AdipoR1可以：1)抑制糖异生相关蛋白的表达，如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸脱羧酶等；2) 抑制肝脂肪变相关酶的表达，如：固醇调节元件结合蛋白-1；3) AdipoR1下游过程是由AMPK途径介导[5]。 AdipoR2可以：1)增强糖的配送，增强葡萄糖激酶表达；2) 增强PPAR alpha下游的基因转录，如：乙酰辅酶A氧化酶、解偶联酶，使脂肪酸氧化加强，肝内甘油三酯水平下降。3) AdipoR2有抗炎和抑制氧化应激的作用4) 主要由PPAR alpha途径介导。 AdipoR1/2双敲除的小鼠有明显的葡萄糖耐量受损和高胰岛素血症，胰岛素抵抗明显，且易发生炎症和氧化应激。由于无有效受体，脂联素无法和肝组织细胞结合[5] 。这说明AdipoR1/2是介导脂联素生物学功能的主要受体，T-cadherin的作用较弱。 2、脂联素受体与心肌泵功能 脂联素受体与心肌泵功能主要体现在两个方面：1)血流动力学；2)能量代谢。 2.1脂联素受体与血流动力学 2.1.1心脏 心肌梗死后的缺血-再灌注损伤对心肌的泵功能影响明显。当脂联素血浆水平低下时使得梗死面积大，心肌细胞凋亡明显，血浆中TNF alpha较高，当升高血浆中脂联素后完全逆转上述情况。脂联素对心肌的保护是和AMPK途径激活以及COX-2活性上调相关[6]。结合2007年对脂联素受体敲除的研究成果分析上述结论发现：脂联素作用于AdipoR1激活AMPK途径，促进梗死区细胞能量利用，维持ATP含量，抑制了凋亡的进程；作用于AdipoR 2激活PPAR alpha途径，使COX-2活性上调，PGE2含量上升，抑制血浆TNF alpha水平，减弱炎症反应和氧化应激。并且可以直接降低炎症因子TNF alpha和趋化因子MCP-1的转录[5]。作为AdipoR1/2下游的PPAR alpha途径可直接抑制NF-kappa B活化，抑制炎症细胞的侵润[7]，并可以增强过氧化氢酶、超氧化物歧化酶的表达，减少自由基的损伤。 在心肌细胞中，脂联素通过AdipoR1/2使AMPK磷酸化，抑制内皮素介导的ERK1/2的磷酸化，抑制心肌肥大[8]。它对 Ang-II、IGF-I介导的心肌肥大也有抑制作用。 AdipoR1和AdipoR2 均参与了对心肌缺血-再灌注损伤的保护，维护心脏的泵功能。 2.1.2血管 动脉粥样硬化不但影响血流动力学，而且冠脉斑块直接影响心脏的血液供应。脂联素及其受体可通过以下途径影响动脉粥样硬化的进程。1)抑制黏附分子表达，如：ICAM、VCAM、E-selectin；2) 通过PPAR alpha抑制TNF alpha介导的I kappa B 的磷酸化从而抑制NF-kappa B，降低单核巨噬细胞对内皮细胞的黏附；3)抑制清道夫受体A1的表达，降低巨噬细胞对氧化的低密度脂蛋白的吞噬，抑制泡沫细胞的形成[9]； 4)脂联素即可以通过AdipoR1 经cAMP-PKA和NIK两条途径抑制I kappa B 的磷酸化，下调内皮细胞IL-8表达；又可以通过AdipoR1激活Akt使其磷酸化下调IL-8。