钙调神经磷酸酶信号通路对心肌肥大.doc

钙调神经磷酸酶信号通路对心肌肥大 及心肌凋亡的调节作用的研究进展 王琳 马燕 吴寸草 袁家佳 苏白鸽 赵瑾 岳枚 [摘要] 钙调神经磷酸酶信号道路有多种生物学效应，其参与心肌肥大及心肌凋亡的调节。心肌肥大是心力衰竭发生的结构基础——细胞内Ca2+浓度升高，钙调神经磷酸酶信号转导通路启动，心肌细胞核内基因表达，从而引起心肌肥大。另外，目前认为钙调神经磷酸酶信号道路对心肌细胞凋亡既有促进作用又有抑制作用。由于钙调神经磷酸酶信号转导通路在心力衰竭等心血管疾病、癌症等中的作用，可将此通路作为治疗心衰或相关癌症的新靶点。 [关键词] 钙调神经磷酸酶信号通路 心肌肥大 心肌凋亡 　　钙调神经磷酸酶信号通路在心血管的形态发生中起重要作用,并参与心肌肥大及心肌凋亡、血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞功能的调节。因此, 钙调神经磷酸酶信号通路的研究正日益受到基础及临床的广泛关注。本文就钙调神经磷酸酶信号通路的一般概况及其对心肌肥大及心肌细胞凋亡的调节作用进行简要综述。 1 概述 1.1 钙调神经磷酸酶概述 钙调神经磷酸酶(calcineurin ,CaN)广泛分布在真核生物中。CaN的分子结构非常保守,从酵母到人,其氨基酸序列均有很高的同源性,由一个催化亚单位(CnA)和一个调节亚单位(CnB)按1∶1的比例紧密结合而组成的异二源体。CaN在细胞信号传递过程中直接受Ca2+的调节起脱磷酸化的作用。NFATs是CaN最重要的底物,当T细胞活化,细胞内钙浓度即升高,细胞质中的钙调神经磷酸酶则Ca2+/CaM依赖性地被活化。[1] 1.2 活化T细胞核因子概述 活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells ,NFAT）蛋白家族被分为5大类。尽管被命名为NFAT，但是他们不仅在T细胞中表达，而且在其它免疫细胞和非免疫细胞中均可表达。NFAT蛋白N末端存在一个高度保守的调节区，控制NFAT在细胞内的分布和转录活性。临近调节区是高度保守的DNA结合区（DBD）。在调节区和DNA结合区以外的氨基酸序列则表现为高度的变异性。[2] 2 钙调神经磷酸酶信号通路的生物学效应 CaN 在细胞信号传递过程中直接受Ca2+的调节,起去磷酸化作用,参与多种细胞功能调节 [1]。CaN 具有较专一的底物特异性，其最重要的生理性底物有DARP32 和抑制剂1 (二者均为PP1 强抑制剂) 、活化T细胞核因子家族(nuclear factor of activated T cells ,NFATs) 、N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDA)和IP3受体，NFATs是CaN最重要的底物。活化型钙调神经磷酸酶与NFAT 结合,使其氨基酸末端调节结构域去磷酸化,暴露其核定位信号而移入核内。结果是NFAT与多种转录因子协同作用,活化基因的转录 [1]。因此钙调神经磷酸酶信号道路有多种生物学效应。 近年来更多关注的是CaN信号通路与心血管疾病的关系。研究表明CaN 介导的信号通路在心血管的形态发生中起重要作用,并参与心肌肥大及心肌凋亡、血管平滑肌细胞增殖和内皮细胞功能的调节[1]。心肌细胞在心肌肥厚因素如AngⅡ刺激下,可通过去磷酸化NFAT3 再与锌指转录因子(GATA4)相互作用,活化多种心肌肥厚的相关基因,最终导致心肌重构[3]。研究发现 CaN可能参与醛固酮诱导的心、肺和脑的病变,特别值得注意的是,醛固酮可能作为重要的致病因子通过活化肥大信号分子而参与心、肺、脑组织细胞和血管重构[4]。 下面将对CaN信号通路在心力衰竭过程中的诱导心肌重构和对心肌凋亡的作用进行具体阐述。 3 钙调神经磷酸酶信号通路与心肌肥大 心肌肥大是心力衰竭发生的结构基础，近年来， Molkentin等发现， CaN作为细胞内Ca2+敏感的信号物质，在心肌肥大的发展中起重要作用，其实验揭示心肌细胞内存在一条新的致心肌肥大的信号传导通路，即CaN—NFAT信号传导通路。下面简介Ca2+-CaN-NFAT3通路在心肌肥大中的作用 3.1 细胞外刺激导致细胞内Ca2+浓度升高 钙信号是心肌肥大发生的中心环节,细胞内Ca2+的形成主要涉及细胞外Ca2+的内流及胞内贮Ca2+的释放。心肌细胞受到外来刺激后,通过启动细胞外Ca跨膜内流及贮存于胞内线粒体、内质网、核膜间隙内的Ca2+释放,引起胞质内Ca2+浓度升高。细胞外刺激,如血管紧张素II（AngII）、内皮素-1（ET-1）和去甲肾上腺素等,均可经Gaq蛋白耦联受体途径和受体酪氨酸激酶途径活化磷脂酶,水解二磷酸磷脂酰肌醇,产生二酰甘油和IP3,作用于IP3受体引起肌浆网内贮Ca2+的释放。细胞外Ca2+的内流主要通过电压依赖性Ca2+通道和受体依赖性Ca2+通道。 3.2 心肌细胞内Ca2+浓度升高