复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所.ppt

复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 邹云增 AT1受体激活与阻断机制的新认识 ----------RAS平衡调节 2013年东北心血管病病会议----沈阳 肾素血管紧张素系统（RAS）全貌 Ang-(1-5) J Intern Med 2008; 264: 224–236. 糜酶 AngII 是AT1 受体的激动剂 Inoue Y et al, J Hypertens 1997 AngII激活AT1受体的模式图 - ST 乳鼠心肌细胞 成年鼠心肌细胞 TAC: transverse aorta constriction 压力超负荷 NS: normal saline 生理盐水 ST: Stretch 机械牵张 Zou et al. Nat Cell Biol 2004 机械刺激直接激活AT1受体引起心肌肥厚 ARB - ARB - AT1-HEK293 - AngII - AngII ST - P-ERKs AT1受体是第1个被确认为机械感受器的G蛋白结合受体 机械刺激激活AT1受体的模式图 L212 Q257 C289 Y113 Zou Y et al. 投稿中 AngII 化学激活 AT1 机械牵张激活 交感神经亢进 血管收缩 水钠潴留 细胞增殖、纤维化 外周阻力增加 血容量增加 血管壁增厚 僵硬度增加 血压升高 AT1受体不仅能被AngII化学激活,也能被压力负荷机械激活 1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004 ARB的作用？ 细胞外 细胞质 Miura S et al. J Biol Chem 2006 细胞膜 ID4 抗原决定簇 AT1受体内AngII和机械刺激感受位点 不同ARB与AT1受体的结合位点不同 缬沙坦与AT1结合点： AngII的激活位点 缬沙坦与AT1的结合示意图 不同ARB与AT1受体的结合位点不同 奥美沙坦与AT1结合点： AngII和机械牵张激活位点 交感神经亢进 血管收缩 水钠潴留 细胞增殖、纤维化 外周阻力增加 血容量增加 血管壁增厚 僵硬度增加 AngII AT1 机械牵张激活 化学激活 血压升高 奥美沙坦：独特ARB —能同时阻断AT1受体的化学和机械激活 1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004 一般 ARB 交感神经亢进 血管收缩 水钠潴留 细胞增殖、纤维化 外周阻力增加 血容量增加 血管壁增厚 僵硬度增加 AngII AT1 机械牵张激活 化学激活 血压升高 奥美沙坦：独特ARB —能同时阻断AT1受体的化学和机械激活 1. Kojima M, et al Circulation 1994 2.Yamazaki T, et al J Clin Invest 1996 3. Zou Y, et al. J Biol Chem 1996 4.Zou Y, et al. Circ Res 1998 5. Zou Y et al, Nat Cell Biol 2004 奥美沙坦 血管紧张素系统（RAS）全貌 Ang-(1-5) J Intern Med 2008; 264: 224–236. 糜酶 血管紧张素II和血管紧张素-(1-7)的平衡调节 如图所示为RAS受体调节轴： ACE-AngII-AT1 受体和ACE2-Ang-(1-7)-Mas 受体。ACEs在平衡这些轴的活动中发挥关键作用。 AVE 0991, HPβCD/Ang-(1-7), CGEM856和CGEM857是Ang-(1-7)类似物， Mas激动剂和 XNT 是ACE2催化剂 Hypertension. 2010 February ; 55(2): 207–213. ACE2 –Ang(1-7)-MAS轴  —在RAS中扮演心血管保护角色 ACE ACE2 GAPDH Cont AngII Cont Stret AngII与Str