CAR-T细胞在肿瘤治疗中的研究进展.pdfVIP

192 中国肿瘤临床2015年第42卷第3期 ChinJClinOncol2015，Vo1．42，No．3 WWW．co．cn 进一步增殖，因此在临床应用中效果较差 ]。在此基础 胞前体细胞 ，而造血干细胞及非造血细胞则不存在 上 ，人们将CARs进行了改造 ，将传递第2信号 的 CD19表达。因此针对CD19的CARs是 目前临床上 CD28或4—1BB分子的活性域整合到CAR中，即第2 研究最多的CAR—T细胞 。因1代CARs的临床疗效 代CARsn。当在体 内遇到肿瘤抗原后 ，第 2代 不佳，目前所用的CAR19一T细胞多数为2代CARs 。 CAR—T细胞在杀死肿瘤细胞的同时，还能完成 自身 Sloan—Kettering纪念医院用CAR—T细胞治疗了16例 的扩增。在CAR—T细胞中加入共刺激信号4—1BB可 难治复发的急性淋巴细胞白血病 (B—ALL)者 ，l4例 增强CAR—T细胞在体内的存活时间、肿瘤定位的 患者出现了完全缓解，缓解率达88％；即便是Ph的高 CAR—T细胞增多以及抗肿瘤能力提高n。因此，第2 危患者，仍能取得同样的效果 。部分接受抗CA19 代CARs在临床应用中表现 出了 良好的抗肿瘤作 的CDR—T治疗患者出现急性不 良反应，这些不 良反应 用。然而在缺乏外源性共刺激分子的情况下所有2 通常与血清中炎性细胞因子水平升高有关 。尽管 代CARs均不能产生足够的IL一2促进T细胞增殖，当 抗CD19的CAR—T细胞治疗还处于研究的早期阶段， 给予外源性B7共刺激分子时这些转基因CART细胞 但在患者中观察到的抗原特异性活性表明输注抗 则可产生IL一2促进其增殖n 。基于此产生了第3 CD19的CAR—T细胞可能成为部分B细胞肿瘤患者 代CARs，其胞内信号区除CD28分子外还有另一共刺 的标准治疗 。 激分子 (通常为OX40或4—1BB)n，与2代CARs相 2．2 HER-2／Neu的CAR—T细胞 比，3代CARs具有相当的细胞溶解作用n ，但其体 HER一2是跨膜表皮生长因子受体家族成员 ，在 内扩增能力及产生细胞因子能力更强n。从CART 几种人腺癌中存在过表达，是 目前肿瘤免疫治疗研 细胞胞内信号区及活化区结构及功能直接推论其体 究最多 的TAA之一 。Sun等 构建的人源化 内抗肿瘤活性的话 ，2代CARs优于 1代CARs，3代 抗一HER一2的CAR，体外研究表明这种CAR—T细胞 CARs优于2代CARs，但最近研究表明CART细胞的 具有特异的抗HER一2(+)肿瘤细胞作用，在动物模型 功能活性除与其胞内的信号序列有关外，还与靶细 体内具有明显抑制HER一2(+)肿瘤生长作用 ；说明 胞提供的内源性受体有关n，3代CARs是否优于第2 HER一2特异性CAR—T细胞在体外不仅具有识别和杀 代CARs有待于临床验证。 伤HER一2(+)癌细胞作用 ，并且体内具有诱导肿瘤消 1～3代CARs的缺点在于在输注CAR—T细胞前 退作用 ，这一结果为部分HER一2(+)肿瘤患者的治疗 均需对患者进行预处理 (全身照射或大剂量化疗)以 带来了新的希望 。 获得理想的临床疗效 ，并且临床疗效与预处理方案 2-3 神 经 节 苷脂 2(diasialogangli0side，GD2)的 的强度呈正相关n，因预处理方案的毒性限制了其 CAR—T细胞 临床应用。为解决预处理方案的临床限制性，第4代 神经节苷脂是一类细胞膜上的糖鞘脂类化合 CARs应运而生，Pegram等 设计了具有分泌IL一12且 物，正常组织很少表达GD2，而黑色素瘤 、成细胞纤维 靶向CD19的CAR—T细胞 ，在缺乏环磷酰胺预处理情 瘤 、小细胞肺癌 、骨肉瘤、软组织肉瘤等肿瘤细胞高 况下具有抗CD19肿瘤作用外，同时还有诱导B细胞 表达