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中国药理通讯2012年第二十九卷第三期 基于网络药理学的转化医学平台与个体化治疗方案发现 熊江辉 梁峰吉 ZeTian。 杭兴宜。 尹岭。 李莹辉 周文霞 中国航天员科研训练 中心 航天医学基础与应用国家重点实验室 生物信息学组 。DepartmentofM edicalOncology，Dana--FarberCancerInstitute， HarvardM edicalSchool，Boston，Massachusetts，USA． 。国家人 口健康科学数据共享平台，解放军总医院临床数据中心 军事医学科学院 毒物药物研究所 网络药理学作为一门交叉学科，旨在深入理解药物与分子网络的相互作用、试图建立药物 对细胞网络的时空调节模型，用于在人体病理生理学与临床用药等层面上理解药物的作用特征。 笔者所在课题组与团队进行了一系列理论与方法学探索，本文综合介绍了该方面的最新进展。 通过集成大规模癌症组学数据构建网络药理学模型，展示了该研究策略在转化医学 (提出新治 疗靶标、药物重定位)以及个体化治疗方面的应用前景。主要内容包括 ： (1)提出了一种基于基因依赖性网络的药物靶基因筛选方法 。所获得候选靶基因与癌症临 床分型、复发、转移相关性高，对于揭示癌症转移过程中以补体激活信号途径为代表的前沿科 学机制具有 良好的提示作用。提出了一种量化表征药物对基因网络扰动特征的方法，即扰动系 数，该系数可综合反映网络中节点、边 的扰动特征，实验证明该系数具有较好的合理性、有效 性、稳健性；提出了一种对单个药物、以及药物组合均适用的药物扰动系数计算方式与算法， 为基于网络的药物组合研究、中药复方机理等研究提供了新的研究工具。 (2)建立 了一种系统生物学方法，预测、识别与验证基于 microRNAs调控网络的治疗性 microRNAs。该方法的主要输入是TCGA计划 (theCancerGenomeAtlas，癌症基因图谱)中 539例卵巢癌病人数据，该数据提供了肿瘤组织 mRNAs表达谱与 mieroRNAs表达谱的同时测 量。该方法识别出一组与卵巢癌预后 (生存期)相关的microRNAs，通过生物学实验，验证了 网络中的microRNAs确实能够靶 向预测的靶基因，并且通过 microRNAs转染实验证实其确实 能够影响特定表型．(细胞 自噬)；最后，临床数据分析显示了这组 mieroRNAs与肿瘤预后的相 关性，及其在构建个体化治疗策略方面的应用前景。 (3)构建了一个基于基因表达谱的药物筛选与药物重定位方法测试系统 (testbed)，提出了 一 种全新的、可由基因表达谱数据计算得到microRNAs调控网络，证实了该网络可以有效表征 癌症药物的作用机制，在药物筛选性能上 (AUC0．86)远远超越 了经典的CMAP (connectivity map)方法 (AUC0．56)。 (4)通过集成 TCGA计划 (theCancerGenomeAtlas，癌症基因图谱)大型、多维度组学 数据 (基因突变、DNA拷贝数变化、DNA甲基化、mRNAs表达谱、microRNAs表达谱)，建 立癌症综合网络模型，进行药物筛选与药物重定位研究的最新探索。 24 中国药理通讯 2012年第二十九卷第三期 另外，笔者试图从方法论的角度，探讨上述各个项 目在方法学方面的共性特征，即以信息 论为核心的方法学 。 浅谈网络药理学在药物研发中的应用 李春雨 蔡永明 张宗鹏 天津市新药安全评价研究中心 天津药物研究院 。成都中医药大学 近十年来，随着对药物研发要求的不断提高，药物研发正面临着巨大困难，单靶点高选择 性的新药研发思想遇到了挑战，已经显示出发展的局限。随着基因组学、蛋 白质组学、系统生 物学的发展，将生物学网络与药物作用网络整合，分析药物在网络 中与节点或网络模块的关系， 由寻找单一靶点转向综合网络分析，形成了网络药理学，通过网络分析来观察药物对病理网络 的干预与影响，使研发的新药更接近于疾病 的实际情况，提高