肠促胰素和2型糖尿病.pptVIP

肠促胰素与2型糖尿病-从基础到临床 新疆医科大学第五附属医院内分泌科 王敏哲 何谓肠促胰素？ 1979年肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。 肠促胰素效应 1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。 促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。 GLP-1促泌作用明显强于GIP。 GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。 GLP-1 和GIP 是进餐后在肠道反应性合成和分泌的 与受体结合后激活腺苷酸环化酶形成cAMP 对?细胞KATP通道的作用（关闭通道，提高细胞膜势，增加对葡萄糖的敏感性） 释放细胞内储存的Ca 2+ 增加可释放的胰岛素分泌囊泡数量 正常人和2型糖尿病患者静脉注射和口服葡萄糖后β细胞的反应 体内试验中GLP-1刺激β细胞生长 治疗后胰岛素染色增强 GLP-1对胰岛?细胞的保护作用 增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加GLUT-2和葡糖激酶mRNA的表达，促进?细胞增殖，抑制?细胞凋亡，诱导胰岛新生，从而增加?细胞数量。 对抗LDL-c对?细胞增殖的抑制作用。 抑制IL-1?诱导的?细胞凋亡，促进?细胞增殖。 GLP-1对?细胞的作用 GLP-1诱导的胰岛?细胞扩增能力随年龄增长而减弱 可提高的胰岛?细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能 促进?细胞的增殖和分化，减少其凋亡 促进?细胞的再生和修复，从而增加?细胞的量 GLP-1对?细胞作用小结 T2DM表现为 胰岛素1相分泌消失 ?细胞胰岛素量减少 ?细胞凋亡增加 在体外试验，动物模型及人类的研究中，均发现GLP-1对?细胞具有多重阳性的有益作用 GLP-1受体激动剂在临床单药使用及联合治疗中 改善HOMA ?细胞功能 减少胰岛素原/胰岛素 改善1相及最大胰岛素分泌 恢复?细胞的敏感性 降糖效果与基础胰岛素相当 GLP-1降低血糖的作用及地位 ADA/EASD共识（2008年）将列入糖尿病治疗路线图中，作为二甲双胍治疗不达标患者的后续治疗之一，尤其是对于须尽量避免低血糖发生的糖尿病患者（有心血管病史或有高心血管疾病风险）。 肥胖或因既往降糖治疗体重增加过多而影响后续治疗的患者。 ICU中重症或手术、创伤造成血糖波动非常大，不易平稳控制的患者。 减轻体重 LEAD研究显示： BMI越大，体重减轻作用越明显。对BMI≥35kg/㎡者体重减轻作用最明显。 减低血压 LEAD-3研究显示GLP-1可降低收缩压。 69届ADA发布了最新的6项Ⅲ期临床研究的荟萃分析业已证实。 降压效果在治疗2周时即明显，可持续26周，血压降幅约2.5mmHg。 基线血压越高者降压效果更明显。 Liraglutide血糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素分泌 总结 GLP-1是一种有效地肠促胰岛素物质。 减轻?细胞负担，恢复胰岛功能。 无论单药或联合治疗降糖作用持续、有效、全面、安全。 减重、降压、调脂，全面有效干预多种危险因素（尤其是心血管危险因素）。 延缓糖尿病病程，改善远期转归。 它给我们带来了糖尿病治疗的曙光。 体脂变化 DEXA scan -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 Change in body fat, kg (%) 86% of weight loss was fat tissue (liraglutide 1.8 mg) Liraglutide 1.2 mg + met Glimepiride + met -1.6* (-1.1%*) -2.4* (-1.2%*) +1.1 kg (+0.4%) Liraglutide 1.8 mg + met 腹部 vs. 皮下脂肪 CT scan -25 -20 -15 5 0 5 10 -10 腹部 皮下 Change in percentage fat (%) -17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Slide No * Data are mean±SEM; *p0.05 vs. glim+met; n=160. LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32. 体重的降低得益于腹部及皮下脂肪的减少 (所有试验组均加用二甲双胍) Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean ± SEM 1