吉非替尼和厄洛替尼耐药机制.doc

吉非替尼和厄洛替尼耐药机制 林琳综述 顾康生审校 【摘要】吉非替尼和厄洛替尼是首批用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物，尽管治疗效果显著，但最终多数患者均会发生耐药。近年来研究表明，其耐药机制与表皮生长因子受体(EGFR)二次突变、其他酪氨酸激酶家族受体异常活化及信号通路成分或调节因子基因表达的改变等有关。另有研究表明，可能与EGFR受体内化及肿瘤微环境改变也有相关性。进一步研究其耐药机制，并寻找克服或逆转耐药的方法、开发新的靶向药物已成为肺癌治疗领域的前沿课题。 【关键词】受体，表皮生长因子；癌，非小细胞肺；抗药性，肿瘤 Mechanisms 0fdru舞resistanceto gefifinib and erlotinib LINLin．Department ofOtwo~gy，theFirstAffili—m甜日0spimf．Anhul MeScal Univers却，，Hefei 230022，China 【Abstract】 Gefitinib and erlotinib ale the first generation of targeted therapeutic agents approved for IhetreatIIlent 0f adv删d Tl(．|卜small cell lung ca~eer Despite a dramatic initial response，most pa~ents subseque／it—lv and ultima~eh heeoine resistant to the thaigs Recent studies have proposed V删s mechanisms ol。“0h re0。st。ance．s伽e of which related to a second mutation in epidermal growth factor receptor，aberrant act~vatmn ol oth。‘tvrosine kinase㈣ptors，bypassing signal pathways and constitutive activation of downstream signal molecul。。·C吒her msearches als0删ciated the drug resistance to internalization of epidermal growth factor receptor andFunure sh】dies need to focus Oll overcoming or reversing resistance to thedrugs and developing new targeted therapeutic agents·【Key words] Receptor，。pidelTrial growth factor；Carcin。ma，nonⅢmall cell lung；Drag”sistm。。，”0plasm 吉非替尼(gifitlnib)和厄洛替尼(erlotinib)已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)标准的二线药物治疗选择。其中，针对表皮生长因子受体(EGFR)活化突变的NSCLC患者，厄洛替尼被推荐作为一线治疗药物。但在临床实践中发现，并不是所有治疗有效的NSCLC患者都存在EGFR基因突变。即便是治疗有效者，多数也会在治疗后6～12个月发生不同程度的耐药现象。其结果导致药物的疗效显著降低，肿瘤进展，故研究其耐药机制尤为重要。目前发现，两药的耐药机制可能与以下几方面有关。 1 EGFR基因二次突变 肿瘤细胞基因组的不稳定性常造成分裂过程中产生基因组丢失或突变。EGFR基因突变可导致EGFR不表达或功能改变，影响了EGFR一酪氨酸激酶抑制剂(EGFR．tyrosine kinase inhibitor，EGFR—TKI)与其靶部位的结合，可能是引起吉非替尼和厄洛替尼耐药的机制之一。目前得到普遍认同的是EGFR基因的二次突变学说。该学说认为EGFR基因第20外显子在应用吉非替尼治疗过程中发生了二次突变，最常见的突变是EGFR790位上的苏氨酸被甲硫氨酸所取代(T790M)。苏氨酸作为“看门人基团”位于酪氨酸激酶接触反应核心之外，并与吉非替尼的苯胺基团形成具有高度亲和力的氢键，从而保证了药物与酪氨酸激酶紧密结合而发挥抗肿瘤作用。一旦发生T790M突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代，使得该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻，从而影响酪氨酸激酶与吉非替尼之间氢键的形成，最终导致吉非替尼无法与其相结合…。 与之相反，Yun等“。认为，上述空问位阻学说