多西他赛简介及抗肿瘤.docVIP

多西他赛简介 1.简介 多西他赛（Docetaxl）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成紫杉醇衍生物，由法国的RhonePoulenc Rorer公司开发并上市其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。本解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。 本的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。 中国专利CN1846692A和CN101057831A公开一种多西他赛长循环脂质体及其制备方法。其以大豆磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇加长循环材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH调节剂油酸等为原料，用薄膜分散法制备了长循环脂质体，提高了药物的体内循环时间。但制备的脂质体载药量低，且因大量使用长循环材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本过高，难以实现工业化生产。 Immordino等采用薄膜分散法制备多西他赛脂质体，优化ePC／PG／CHOL处方组成比为9l:2，所得脂质体粒径约为120nm。当药脂摩尔比为3％时，制得的脂质体包封率为56％，经渗析纯化后包封率可以达到75％。在4℃、pH7.4的水合介质缓冲液中可以稳定15天，例如胆固醇硫酸酯钠、十二烷基磺酸钠等离子型两亲物质；在制备工艺上，提出乳化挥散法制备多西他赛脂质体。 抗肿瘤 一、抗瘤谱 多西他赛可用于乳腺癌，NSCLC（非小细胞肺癌），胰腺癌，软组织肉瘤，头颈癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。 CR: 完全缓解；PR: 部分缓解 1. 用于乳腺癌　 法国32 例未经治疗晚期乳腺癌患者治疗后, ,总有效率(CR + PR)为72 %。原发性肿瘤和淋巴结的总有效率较低,分别为50 %和44 %。 35 例对蒽环类耐药的乳腺癌患者每3周静脉注射多西他赛,给药持续时间为1h ,共接受202 个疗程(其中104 个疗程剂量为100mg·m-2 ,80 个疗程为75mg·m-2 ,18 个疗程为55mg·m- 2 ) 的治疗。所有患者预先给予苯海拉明,并给予地塞米松以缓和不良反应。在33 例可评价患者中, 18 例PR(55 %) ,6 例稳定,9 例恶化。癌症已扩散到肝脏的病例中,有45 %PR。 多西他赛对患有转移性乳腺癌而又对蒽环类或蒽二酮类抗癌药耐药的妇女有高度活性。总数134例已扩散到肝或其他器官的乳腺癌患者参与了在美国进行的2 项和在欧洲进行的1 项多中心临床试验。美国妇女CR + PR 为44 % ,欧洲妇女为29 % ,对蒽环类抗药的总缓解率为41 %。对多柔比星或米托蒽醌耐药的晚期乳腺癌,多西他赛的有效率最高,为56 %。83 例晚期乳腺癌患者用100mg·m-2多西他赛,iv ,1h ,每3 周1 次。68例可评估患者中有38 例对治疗有效,其中35 例PR ,3 例CR ,15 例病情稳定,15 例病情恶化。对以前接受过综合化疗的49 例晚期乳腺癌患者给予多西他赛(100mg·m-2 ,iv ,1h) ,45 例可评价患者中66. 7 %达到PR ,2. 2 %获得CR。 2. 用于非小细胞肺癌（NSCLC） 　 该药对转移性或复发性NSCLC 疗效明显。在一项Ⅱ期临床试验中13 例患者PR (33 %) ,病情改善的中位时间为19 周。 研究人员也报告了该药治疗晚期或复发以及对标准含铂抗癌药治疗方案无效的NSCLC 病例的II期临床结果。41 例患者接受100mg·m-2多西他赛输注,每3 周1 次。在39 例可评价的病例中13 例PR,16 例无改变,10 例恶化。PR 的平均起效时间为6 周,有效的持续时间平均为14 周,平均生存期47 周,而典型的NSCLC 存活期不超过30 周。 在第7 届世界肺癌会议上的报告也显示,多西他赛对晚期NSCLC 有高