α-synuclein过表达下调Nurr1转录活性的机制研究.pdfVIP

· 308 · 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2011Mar；27(3)：308—11 ◇论 著◇ ~-synuclein过表达下调Nurrl转录活性的机制研究 赵 明，苑玉和，金 金，孙建栋，陈乃宏 (中国医学科学院 ·北京协和医学院药物研究所，北京 100050) 中国图书分类号 ：R329．2；R392．11；R394．2；R745．7；R977．6 失，神经元胞质内存在大量的路易小体，而 一突触 文献标识码 ：A 文章编号：1001—1978(2011)03—0308—04 核蛋白 (ol—synuclein)是路易小体的主要组成成 摘要：目的 研究 仅一synuclein过表达对多巴胺能神经元核 分 J。目前已有研究发现 ，仪．synuclein过表达后 受体相关因子．1(Nurr1)转录活性的影响及作用机制。方法 能够引发多巴胺能神经元凋亡，但是其具体机制尚 PC12细胞转染 0一【synuclein质粒后 ，采用双荧光素酶检测 未完全明确。 方法和Westernblot方法分别检测 Nurrl转录活性及蛋 白水 核受体相关因子．1(Nurr1)是一种在中脑多巴 平变化情况。同时检测调控 Nfi~l转录活性的 GSK3~／31一 catenin通路中相关信号蛋白水平变化。结果 与对照组相 胺能神经元中表达的核受体转录因子，属于核甾45／ 比，0一【synuelein过表达可 明显降低 Null转录活性，但对 甲状腺激素受体超家族成员。Nurrl在多巴胺能系 Null蛋白水平无明显影响。通过检测GSK331／31一catenin中 统的发育和功能维持中发挥关键作用，而且与帕金 相关信号蛋白发现，一synuclein过表达可明显降低 GSK3B 森病发病密切相关 J。同时一些流行病学研究发 (Ser9)磷酸化水平和B—catenin蛋白水平。结论 0l—synucle— 现 J，无论是在家族性还是散发性 PD中，Nurrl基 in可能通过调控 GSK3[~／31一catenin通路下调 Nurrl转录活 因异常均为危险因素。 性 已有研究表明l6。J，多巴胺能神经元过表达 - synuclein会影响多巴胺合成和转运通路。而Caste— 关键词：仅一synuclein；帕金森病；核受体相关因子一1(Nurr1)； lo．Branco等 在 中脑前体 细胞研 究 中发现， GSK3 B—catenin；转录活性 ；PC12细胞 GSK3p／p．catenin通路调节着Nurrl转录活性，从而 帕金森病 (Parkinson’Sdisease，PD)是一种常 影响前体细胞 向神经元 的分化。其 中 GSK3B 见的神经退行性疾病，其主要临床表现症状为静止 (Set9)磷酸化水平降低和 B—catenin表达水平降低 性震颤、运动迟缓和强直…。PD患者的典型神经病 可抑制Nurrl转录活性。 理学特征为中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性缺 鉴于Nurrl在多巴胺合成和储存的调控中发挥 关键作用，我们初步研究了仅一synuclein与Nurrl之 收稿 日期：2010—12—15，修回日期 ：2011一O1—17 间的关系，并针对其机制进行初步探讨。