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Ⅳ型胶原酶与肿瘤的侵袭和转移 　　作者：马猛,综述,曲显俊,审校　　作者单位：1.山东大学药学院新药药理研究所，山东济南 250012;2.山东省泰安市妇幼保健院，山东泰安 271000 　　【关键词】 肿瘤 　　Type Ⅳ Collagenase in cancer invasion and metastasis 　　MA Meng1,2, QU Xianjun1 (1. Pharmacological Institute of New Drugs, School of Pharmacy, Shandong University, Shandong Jinan 250012, China; 2. Taian Maternity and child Healthy Hospital, Shandong Taian 271000, China) 　　肿瘤的发生是一复杂过程，包含了血管生成、肿瘤侵袭与转移等多个步骤。在此过程中，肿瘤细胞分泌许多蛋白水解酶以降解基底膜和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)[1]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)就是其中一类Zn2+ 依赖的内源性蛋白水解酶[2]。Ⅳ型胶原酶是MMPs家族的一个成员，主要降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原成分,与肿瘤的侵袭和转移关系密切，是近年来国内外研究的一个热点[3]。 　　1 肿瘤的侵袭转移及与之有关的基质降解酶 　　肿瘤侵袭和转移是一个主动过程，这一过程可以概括为三个步骤：(1)肿瘤细胞与细胞外基质成分粘附;(2)肿瘤细胞释放或诱导释放蛋白水解酶，降解细胞外基质;(3)降解区域肿瘤细胞在趋化因子引导下迁移。完善的细胞外基质和基底膜可以限制肿瘤细胞的浸润和转移。在组织学上，基底膜完整性的破坏被认为是恶性肿瘤侵袭开始的一个标志。肿瘤细胞合成及分泌大量基质降解酶。降解细胞外基质是肿瘤细胞侵袭、转移的重要步骤。细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的关键环节，需借助于蛋白降解酶的表达和激活[4]。目前所知与肿瘤侵袭、转移有关的基质降解酶有两大类：蛋白酶类和糖苷酶类，前者主要降解细胞外基质中的蛋白成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白及蛋白聚糖中的核心蛋白部分，后者主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。现已识别与肿瘤细胞降解ECM有关的蛋白酶类有四种：丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶和MMPs。它们能够降解基质成份，并具有不同程度的特异性。基质金属蛋白酶是一组重要的细胞外基质降解酶，它通过对细胞外基质中不同成份的降解，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用[5]。 　　2 Ⅳ型胶原酶的结构 　　作为MMPs家族的重要一员，Ⅳ型胶原酶包括明胶酶A(gelatinase A，MMP2)、明胶酶B(gelatinase B，MMP9)，除含有MMPs 家族所共有的氨基末端和锌离子结合区域外，MMP2 和MMP9 在催化部位间均含有区别于其他MMP的类似Ⅱ型类纤粘连蛋白(fibonectinlike type Ⅱ)的明胶结合部位，而两者之间的差别在于MMP9多一段富含脯氨酸长度为54个氨基酸残基的与Ⅴ型胶原Α2链同源的序列。它们主要作用底物分别为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型明胶，Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型胶原、纤粘连蛋白、弹性蛋白(MMP2);Ⅰ、Ⅴ型明胶，Ⅳ、Ⅴ型胶原(MMP9)。 　　3 MMP2基因及其表达和激活的调节 　　MMP2基因位于人类染色体16q21，由13个外显子和12个内含子所组成，结构基因总长度为27 kb，与其他金属蛋白酶不同，MMP2基因5旁侧序列促进子区域含有2个GC盒而不是TATA盒。MMP2以前酶原的形式由多种细胞分泌，如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和恶性肿瘤细胞等。与其他金属蛋白酶相似，MMP2分子含有氨基末端片段、金属结合片段及羧基末端片段，其中带有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端具有一个不配对的半胱氨酸残基，该残基与激活位点的锌原子相互作用介导着MMP2的前状态;金属结合片段是公认的锌结合部位，其含旁侧有2个组氨酸的保守序列HEGH;羧基末端具有类似凝血酶的片段，该片段的具体功能尚未明确。此外，MMP2还具有一个58个氨基酸残基组成的明胶结合片段。目前认为，MMP2活性调节发生于基因转录、前酶原的激活、细胞表面的结合以及与来源于肿瘤或宿主细胞的MMP抑制剂的相互作用等多个不同的水平[6]。 　　4 MMP2与肿瘤侵袭和转移关系 　　MMP2与人类肿瘤的侵袭有关，活化的MMP2定位于细胞穿透基质的突出部位，估计其有钻头的作用。通过转染MMP2的激活因子