抗癌基因及其致癌机理.pdfVIP

遗传 HEREDITAS(Beijing)13(5)45-481991 抗 癌 基 因及 其 致 癌 机 理 孙 洁 宁 陈仁 彪 上（海第二医科大学医学遗传学教研室，200025) 近年来，分子遗传学技术的广泛应用，推动和促进 因而推测其可能参与基因活动的调控。在视网膜母细 了肿瘤遗传变异研究的深人发展。有关血液系恶性肿 胞瘤细胞中没有Rb基因的表达或只能检出异常的 瘤的研究 ’『，’，’’‘己确认至少有两种涉及原癌基因激活 mRNAC,川新近的研究对Rb基因的结构和功能已 的机理是细胞恶变转化的原因。即：慢性粒细胞性白 有了许多新的认识。Rb基因全长约200Kb，由27个外 血病 (CML）中c-abl原癌基因被异常激活的质变 显子组成，第13-17外显子是发生重组的热点【”‘． 模式和 Burkitt淋巴瘤 (BL）中 c-myc基因表达失 Whyte等’【’‘在腺病毒转化的细胞中，发现 Rb基因 控的量变模式，「，’。这两种不同的癌基因激活机理在 的产物是 105KD的蛋白质 p（i05-RB),腺病毒癌基 血液系恶性肿瘤中具有一定的典型性。B细胞系白血 因的产物 EIA与 p105RB形成复合物 （ElA/p105 病 ”〔’和T细胞系肿瘤，『’中均已发现了与BL相似的 RB）后能使细胞转化癌变。显然，EIA与 p105RB 肿瘤发生机理。这些研究提示，肿瘤特异的染色体重 的结合破坏了后者的正常功能，产生了与 Rb基因丢 排及某些脆性部位的表达异常是细胞恶性转化的信 失相似的效应。 这也提示 p165RB的正常功能与细 号；而染色体重排的异质性则与肿瘤中不同的发生机 胞生长的调节有关。Rb蛋白与肉瘤病毒 SV40的大 理相关。血液系恶性肿瘤中常见的重排是易位，与细 肿瘤抗原也能结合，并因此而失活。这表明 DNA病 胞原癌基因的激活密切相关。而实体瘤中常见的染色 毒的癌基因是使宿主细胞的抗癌基因失活致癌的。由 体重排是某一染色体的丢失或部分缺失。与易位不同 此可见，抗癌基因是基因组内一类与原癌基因不同的 的是这种重排常引起部分基因的丢失，因而有着与易 基因，它们是细胞发育分化所必需的基因，具有调节控 位不同的致癌机理。 这样的推测导致 了抗癌基 因 制细胞分化的功能，能抑制细胞的转化。一度认为抗 (sntioncogene）及新的致癌机理的发现。 癌基因有较强的组织特异性，实则不然，最近的一些研 究相继在成骨肉瘤[tt1、小细胞肺癌 “”、膀眯癌LIaI和乳 一、抗癌墓因的发现及其性质 腺癌细胞株C]o’中都发现了Rb基因的缺失或突变。就 视90膜母细胞瘤 (retinoblastoma)是一种儿童 细胞生长增殖的调控来看，原癌基因和抗癌基因在调 期发病的恶性眼科肿瘤，约35-40Yo病例属遗传型， 控机制中的作用互相拮伉，分别从正调控和负调控两 呈常染色体显性遗传，其它属散发型。病人中约有 3% 方面影响细胞的生长繁殖。原癌基因与伉癌基因的特 伴有 del(13)(ql4）染色体重排 ，〔’‘。早期的研究中 性比较见表 10 对 Rb基因的本质还不很了解，常以与 Rb基因密切 表1 原癌基因与抗癌基因的比较 连锁的醋酶 D(EsteraseD,Es-D）的电泳多态 性作 特点 原癌基因 抗癌基因 为遗传标记。Benedict03以此对视m膜母细胞瘤 患 者的正常体细胞和肿瘤细胞作了比较，发现癌细胞的 基因属性 细胞增殖必需的基因 组织分化必需的基因 一条 13号染色体丢失，使 Es-D和邻近的Rb基因丢 致癌方式 基因