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第二节 热原（pyrogens） 一、热原的含义与组成 含义：指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，广义的热原包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等，药剂学上的“热原”通常是指细菌性热原，是微生物产生的代谢产物。 大多数细菌、许多霉菌甚至病毒都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。 内毒素是产生热原的最主要致热物质。内毒素由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性，一般脂多糖的分子量越大其致热作用越强。 含有热原的注射剂，特别是输液注入人体后，大约半小时后，就会使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、发汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃左右，严重者会出现昏迷、虚脱，甚至危及生命，临床上称上述现象为“热原反应”。 二、热原的基本性质 (1)水溶性：能溶于水,其浓缩的水溶液往往带有乳光。 (2)耐热性：60℃加热1h不受影响，100℃也不分解，但在180℃，3-4h ,250℃，30-45min或650 ℃1min可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。 (3) 滤过性：热原体积小，约1-5nm，一般滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性碳吸附。 (4)不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。 (5)其他：能被强酸、强碱、强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢及超声波破坏。 三、注射剂污染热原的途径 (1)由溶剂带入：是热原污染的主要来源； (2)由原辅料带入； (3)由容器或用具带入； (4) 由制备过程带入； (5) 由使用过程带入。 四、除去注射剂中热原的方法 （一）除去药液或溶剂中热源的方法 （二）除去溶器上热原的方法 五、热原的检查方法 （一）家兔致热实验法 将一定剂量的供试品，通过静脉给药的方式注入家兔体内，在规定的时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品中是否含有热原。 （二）鲎试验法 细菌内毒素是药物所含热原的主要来源，鲎实验法利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，来判断供试品细菌内毒素的限量是否符合规定。 鲎试剂中含有能被微量细菌内毒素激活的凝固酶原和凝固蛋白原。凝固酶原经内毒素激活转化成具有活性的凝固酶，进一步促使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。 * * (1)吸附法：活性炭是常用的吸附剂，用量一般为溶液体积0.1-0.5%。活性炭除吸附热原外，还有脱色、除臭、助滤作用 (2)离子交换 (3)凝胶滤过法：也称分子筛滤过法，当制备的注射剂，其分子量明显大于热原分子时，可用此法除去热原。 (4)超滤法：3.0~15nm(50nm)超滤膜，效果较好 (5)反渗透法 (1)高温法：在洗涤干燥后，经180 ℃ 加热2h或250℃，加热30min，可以破坏热原。 (2)酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠溶液。 * *