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Presenilin 1 突变 Vetrivel et al. Mol Neurodegen 2006, 1:4. Presenilin 2 突变 From Zhang et al. JBC 2004, 280：17020 γ-分泌酶的各组分之间存在相互调控的作用 γ-分泌酶中任一组分的缺失都会影响到其它组分的稳定性和/或其在细胞内的转运。 γ-分泌酶的其它底物 γ-分泌酶的底物除了βAPP以外，还包括Notch，低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP)，钙粘着蛋白(cadherin)，p75 神经营养蛋白(neurotrophin)受体(p75NTR)等等。 γ-分泌酶对这些蛋白的处理有着非常重要的生理学功能，例如Notch信号转导在生长发育中起着极为关键的作用。Notch被γ-分泌酶水解后生成的细胞膜内片段NICD (Notch intracellular domain)可以进入细胞核，参与转录调节，在发育过程中起着非常重要的作用。而其它底物被γ-分泌酶水解后生成的细胞膜内片段也可能具有类似功能。 AICD的功能 由于AICD的产生与NICD的生成过程非常相似，AICD有可能像NICD一样参与基因的转录调控。近年来的一些报道表明 AICD可以调控包括GSK3β, KAI1, 脑啡肽（neprilysin），BACE（β-分泌酶），APP自身以及EGFR等多个蛋白的基因转录。 Zhang et al. PNAS 2007, 104: 10613. 早老素presenilin的其他一些生理功能 除了γ-分泌酶活性外，许多报道表明PS还可能介导其它生理功能，而其中某些功能会被与FAD相关的PSs突变所影响。 如： Wnt信号/细胞黏连（通过β-catenin）， 钙离子平衡， 神经突触生长， 细胞凋亡， 细胞内蛋白质转运， 肿瘤发生。 与早老素相关的其他因子 Vetrivel et al. Mol Neurodegen 2006, 1:4. Mahley & Rall, 2000, Annu Rev Genomics Hum Genet, 01:507 阿朴脂蛋白E (apolipoprotein E, ApoE) ApoE是极低密度脂蛋白VLDLs的一个重要成分，通过受体介导，引导细胞将VLDLs内吞。ApoE有3个常见的等位基因ApoE2，ApoE3，和ApoE4。 阿朴脂蛋白E (apolipoprotein E, ApoE)与AD 统计研究显示ApoE4会促发AD发生，而ApoE2具有保护作用。 ApoE4促发AD的内在机理还不清楚，初步研究显示ApoE可以与A?结合，介导A?被细胞内吞降解。 100 Non Alzheimer Cases (% of total) 0 ApoE4 1 ApoE4 2 ApoE4 60 80 40 20 Age at Onset (years) ApoE4 降低AD的发病年龄 60 70 80 90 AD的另外一个病理学特征：神经元内的纤维缠结 神经元内的纤维缠结是由大量的成对螺旋纤维细丝(paired helical filaments, PHFs)所组成。PHFs由细胞内的微管(microtubule)相关蛋白tau被过度磷酸化后，在细胞内不可溶，稳定存在并聚合而形成。 神经细胞中有6种tau的同源异构体，其差异在于氨基端两个多肽片段的插入与否以及羧基端微管结合区域数目的不同(3R或4R) 。正常情况下3R与4R的比例为1：1。而在AD病人中4R的比重明显升高。 352 381 410 383 412 441 A B C D E F 微管结合区域 氨基端插入区1 氨基端插入区2 N C 插入序列 tau的6种同功型结构示意 3R 4R tau的生理功能 tau蛋白通过其羧基端的微管结合区域与微管结合，在微管聚合中发挥稳定微管的作用，这对于神经元突起（neurite）的生成和维持是极为重要的。 而tau的氨基端插入区可以形成伸展区，从微管表面自由伸展，与其它微管相关蛋白，细胞器和神经元细胞膜等相作用。 此外，tau还可以和血影蛋白(spectrin)以及肌动蛋白纤维(actin filaments)结合，影响微管的结构动态。 tau的磷酸化 tau的丝氨酸和苏氨酸残基可以被磷酸化。正常的tau磷酸化是细胞所必需的。 tau的磷酸化/去磷酸化在微管聚合中发挥作用。与磷酸化tau相比，去磷酸化的tau更易于结合微管，促进它