微生物化验室的检查指南翻译稿.docVIP

微生物化验室的检查指南 质检化验室的检查指南重点强调了有关化学分析方面的内容，对于微生物检查的内容涉及比较少，本文将作为化验室检查中对微生物检查方面的指南。对于任何一次质检室的检查，我们都建议需要有熟悉这方面知识的分析学家或者微生物学家参与检查。 由于种种理由，我们发现一些外用制剂、滴鼻剂和吸入剂会产生微生物污染的问题。但USP中有关微生物检测的章节1111对此方面只提到了“对于非无菌药品的微生物特性，应根据产品用途、产品特性以及对使用者产生的潜在危害进行评价”。USP建议对某些种类的药品应进行微生物污染总数及微生物鉴定方面的检测。例如，对植物药、动物药和某些矿物药应进行沙门氏菌的检测，对口服液应进行大肠杆菌的检测，对外用制剂应进行绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌的检测，对供直肠、尿道或阴道用的制剂应进行酵母菌和霉菌的检测。在药典的一些各论中也包括了特定的微生物限度要求。 作为药品微生物污染可接受水平和类型的总指南，FDA药物局的Dunnigan博士对微生物所产生的健康危害作了评论。在1970年，他指出使用被革兰氏阴性菌污染的外用制剂会产生中度到重度的健康为害。通过文献的报道及我们的调查发现，多种感染都与外用制剂的革兰氏阴性菌污染有关。最典型的例子就是几年前在麻萨诸塞州间羟异丙肾上腺素唐菖蒲假单胞菌间羟异丙肾上腺素囊肿性纤维化letheen肉汤中进行微生物的聚集。经培养后，在血琼脂和麦康凯琼脂IV 无菌检测 1991年11月10日，FDA公布了一篇有关无菌生产制剂和最终灭菌制剂生产的议案。其中列举了一些无菌生产，但受到污染或者有可能被污染，后来被召回的一些制剂的名单。大多数对这些召回产品的调查都是从最初的无菌检测失败开始的。FDA对厂家的生产、质量控制、调查和失误的调查，以及产品质量事故的证据（无菌检测失败），最终导致了产品的召回。 USP指出用于做无菌检测的设施应与用于生产的设施相同。USP中提到“与无菌生产的设施一样，用于无菌检测的设施也应进行微生物挑战试验和尘埃粒子监测”。对无菌检测设施的设计应考虑到洁净服和缓冲间。环境监测和洁净服应与产品生产的相一致。 检查无菌检测过程的一个重要方面就是检查初次实验中结果为阳性的那些记录。索要一份阳性结果检测的清单有助于检查生产和控制记录以及调查报告。对那些高风险的无菌灌装制剂，尤其要检查检测结果为阳性的批次及对此展开的调查研究记录。当无菌灌装制剂的初次检测结果为阳性时，生产厂家如不能确定是由无菌检测控制过程引起的，那么是很难确保可以将产品正常放行。 应检查使用阴性对照的过程。阴性对照对于无菌检测来说是很重要的。阴性对照最好是采用已高温灭菌或辐照灭菌的样品作为对照组。或者，也可以采用在培养基灌装过程中灌装安瓶或小瓶的方法。 要特别注意那些生产无菌灌装制剂却从来没有出现过初次无菌检测阳性结果的厂家，因为这种情况是很少见的。如果真的出现这种情况，那么他们的记录很有可能是伪造的。同样，无阳性结果也有可能是该检测方法未对产品或防腐剂本身对细菌的抑制作用进行验证。 应检查自动操作系统或者隔离系统，如La Calhene公司的无菌隔离系统。这些设备可以达到无人操作。如果在这种系统中操作的无菌检测结果仍为阳性，那么即使通过复验也很难将产品放行，尤其在阴性对照试验结果为阴性的情况下。 USP规定无菌检测样品至少要培养7天，有人建议将时间延长至14天。样品培养时间的长短应该由产品的性能和无菌检测的方法决定。7天有可能是不够的，尤其是当有生长缓慢的菌存在的时候。应对培养基灌装、检测环境、和无菌测试的结果进行回顾，确保不存在生长缓慢的细菌。同样，要对细菌培养的方法进行比较，确定是否符合经核准的或待申请的列表上的方法。 V 方法学与验证 USP，BAM和其它微生物参考资料。实际上是不可能对所有的致病菌的检测方法都进行完全的验证。不过，检测方法最好要确保样品中的抑菌剂能被中和。 USP规定可以采用其它方法代替药典中规定的方法，但是要经过详细的验证证明两种方法具有等同性或者比规定的方法更好。 USP中的微生物指示剂，还有正常菌种。培养基的制备过程、灭菌（过热）过程和储存过程都会影响到培养基培养微生物的能力。这些问题在检查时都应引起重视，同时对于一个管理良好的微生物实验室来说，也应充分考虑到这些因素。 VI 数据存储 一些实验室利用预先打印好的表格来记录测试数据，检查过程中也有实验室指出只能在单个的批记录里才能看到微生物检测数据。然而，大多数情况是，预先印好的表格有很多复印件。一些企业采用日志本的方式来记录数据，对这些日志本也应进行检查。 另外，许多企业还配备了自动化的微生物鉴别系统。这类系统所进行的测试及鉴别的日志对于处理潜在微生物问题时也是很有用处的。 注射剂生产厂家常常会采用这种自动化的微生物鉴别系统，可以与环境、