苄青霉素钠盐结晶热力学分析.pdfVIP

维普资讯 ·432 · 中国抗生索杂志 2001年 12月第 26卷第6期 立章编号 10O18689 2001，n座机电话号码 苄青霉素钠盐结晶热力学分析 王静康 蔡志刚 天津大学化工学院， 天津 300072 摘要 ： 采用扫描 电子显微镜考察 了苄青霉索钠盐的晶体形态变化情况 ．利用泡点 击计算得到吉有苄青 霉素钠盐的混台溶剂的汽液平衡数据 ．采用鼓光洼测定了苄青霉素钠盐在混台溶剂体系中的结晶介穗区数 据 ．建立 了苄青霉索钠盐的混台溶剂体系在结晶过程中的汽一液一固三相平衡相 围。 关键词 ： 苄青霉索钠盐 ； 结晶热力学； 介稳 区 中国分类号 ：R912 文献标识码 ：A 结晶过程是一个相变过程．结 晶系统的热力学性 质不仅包括结晶过程的各种相平衡数据，还包括产品 的晶体形态 晶形 对于同一种物质 特别是药物 ，晶 形改变后，其热力学数据也会发生相应的变化。因此 ， 有必要对物质的晶形及结晶系统的热力学性质进行统 一 的研究 苄青霉素是应用最为广泛的一种抗生素，其钠盐 在临床注射剂的选择上有一定 的优势日]。目前，我国苄 青霉素钠盐生产的收率较低 。为解决这一问题，本文首 国1 实验装置 先研究了苄青霉素钠盐 的多晶形问题 ，然后测定 了相 应晶形产品的结晶热力学数据，为提高苄青霉素钠盐 测量温度，通过调节 电接点温度计 7来维持实验过程 结晶产率提供参考。 中结晶体系温度为 30 O．1 C；通气阀 5通大气 ，维 1 苄青霉素钠盐的晶体形态 持一定的蒸发速率 一 些具有相同化学成分或分子式 的医药产品，即 1．2 结果与讨论 使在组成极纯的情况下，由于其 固态分子构型的不同， 分别采用二次乙酸丁酯 BA 液 【一步结晶方式 也可能产生不同的药效。也就是说，医药结晶产品的质 和一次结晶产 品 重结晶方式 为原料进行实验 ，所得 量并不只是泛指的 “纯度”，还必须包括生理活动所要 晶体产品的电镜照片如图2所示。 求 的指标，即由医药固体分子空问排列构型所决定的 用二次 BA液进行一步结晶实验 ，所得产品比重 结晶特征 晶系、晶习、粒度分布等 。医药产品晶形的 结晶产品薄 ．粒径略小 重结晶产品均呈两头略尖的短 改变主要依赖于结 晶环境 ．如过饱和度 、pH值，温度 棒状 ，而一步法所得晶体有的呈短棒状 、有的为四方 等 。苄青霉素钠盐在不同的结 晶条件下具有不同的 形 。这可以从二次BA液的降解产物中得到解释：苄青 晶习。一般认为，苄青霉素钠盐为单斜结构 ，晶习呈棒 霉素钠盐的降解产物，如青霉烯酸、青霉噻唑酸与苄青 状或片状 ，但也有球状的报道 口 。 霉素钠盐结构相似，容易靠近苄青霉素钠盐晶体表耐； 1．1 设备与方法 其分子中还含有多个吸电子基团，如醛基、氮基、援酸 本实验采用如图 l所示的实验装置进行苄青霉素 根等，使得苄青霉素钠盐 晶体表面附近存在较多的青 钠盐品形变化的研究 。配制 400m]一定浓度的苄青霉 霉素降解产物 ，从而迟滞了苄青霉素钠盐晶体的生长 素钠盐溶液加入夹套式结晶器 6；电接点温度计 7与 速率 ：这种生长速率碱慢对各晶面产生不同的影响 所 循环水泵 8配合提供一定温度的循环水 ：控速仪 l与 以，杂质含量高时 一步结晶 所得的晶体比杂质含量 电动机2调节搅 手半桨 3的转速 使晶体悬浮 ：温度计d 低 时 重结晶 所得的晶体的粒径小，同时晶体形状也 收稿 日期 20Ol0311 作者简介 王静康 ．直 ．生于 1938 教授 ．]程院院士。 维普资讯 苄青霉索钠盐结晶热力学分析 王静康等 ·433 · a JI, J．I b- 11 图2 杂质对 晶习的影响 发生了变化。 霉素钠盐会生成属于不同晶系的晶体 。经测定，在杂质 晶体的晶习与晶体生长所处的物理环境密切相 含量较少的重结晶实验中得到的苄青霉素钠盐晶体棒 关 。结晶生长的两步学说认为：晶体生长的第一步为溶 状晶体质量较好 ，以下热力学实验均采用这种 晶体进 质扩散，即待结晶的溶质穿过 晶体表面的一个静止液 行研究。 层 ，由溶液中转移至晶体表 面：第二步为表面反应，即 2 汽 液平衡相 图 达到晶体表面的溶质嵌入品面，使晶体长大。针对第二 较早的苄青霉素钠盐共沸结晶一直采用乙酸丁酯 步骤，关于溶质如何嵌入品格的模式，也提出许多模 工艺，本结晶中心经多年探索提出了溶剂B一水工艺 型 一。根据周期性键链 PBC 理论，晶体各生长表面依 以重结品所得的苄青霉素钠盐棒状晶体为原料测得该 生长速率不同可分为F面、s面和K面 。F面生长速率 体 系的Anlonine方程 系数、NRTI方程系数见表 1、 慢，充分显露 ；K面有台阶 kink