维莫德吉的合成.docVIP

维莫德吉合成方案综述 维莫德吉英文名是Vismodegib，代号GDC-0449。 维莫德吉的中心结构是个酰胺，将酰胺键拆分，带羰基的部分是氯代甲磺酰苯基羧酸，带氨 基的部分是氯代氨基吡啶基苯。大部分的文献都是以合成酰胺键为中心的，不同的部分是氯 代氨基吡啶基苯的合成方法。 1． 文献US座机电话号码/CN101072755：它是通过将2-溴吡啶格式试剂化，生成吡啶-2-溴化锌， 再与氯代硝酸代碘化苯反应制备而成。 2． 文献 CN10座机电话号码：它是将 2-溴化吡啶与硼酸频那醇化的氨基被保护的氯代氨基碘化 苯反应制备而成。另外，带羧酸部分的化合物它使用酰氯。 3． 文献Chinese Journal of New Drugs 2013 22 17 : 它也用硼酸频那醇，但不同的是氨基部 分从硝酸还原。 4． 文献中国药物化学杂志2012 22 3 ：它用吡啶-2-碘化锌，也用硝酸，但不同的是使用氯 代甲磺酰苯甲酰氯而不是羧酸。 5． 文献东南大学化学化工学院曹萌：它将酰胺键合成先于上吡啶基。 先上吡啶基再成酰胺键可以避免副反应，所以排除方法5。 硝酸还原成氨基会有许多副反应，所以排除方法1、3 和4。 所以选用方法2 最好。 维莫德吉优选合成方案 8:88/Drug/Details/?id 4931 一、维莫德吉基本信息： 中文名 维莫德吉 英文名 Vismodegib 分子式 C 19 H 14 Cl 2 N 2 O 3 S 分子结构式 化学名 2-chloro-N-[4-chloro-3- pyridin-2-yl phenyl]-4-methanesulfonylbenzamide 分子量 平均: 421.297 单同位素重量 Monoisotopic : 420.010218428 CAS 号 879085-55-9 ATC 分类 L01X 其它抗肿瘤药 药物类型 小分子 阶段 批准 approved 商品名 Erivedge 同义名 GDC-0449 基本介绍 维莫德吉抑制刺猬蛋白信号通路并能治疗成人基底细胞癌。FDA 于2012 年一月30 日批准。 维莫德吉理化性质： 形态：固体 实验性质： 水溶解度：0.1μg/mL 并且是pH 依赖的 logP：2.7 pKa：3.8 预测的性质： 水溶解度：1.73e-03 g/l logP：4.22 或3.93 logS：-5.4 pKa 最强酸 ：10.27 pKa 最强碱 ：3.7 生理电荷：0 氢键接受数：4 氢键供体数：1 极性表面面积：76.13 可旋转键数：4 折射率：107.81 极化率：39.49 二、工艺概述： 根据文献综述，文献CN10座机电话号码 定为优选合成方案 以对氯苯甲酸VI 为原料，原料成本降低，发生碘代反应得到化合物VII；再在叠氮磷酸二苯 酯作用下发生重排反应，得到化合物VIII；与偶联硼酸频那醇酯发生硼酸化反应得到化合物 IX；与2-溴吡啶发生偶联反应得到化合物XI；脱去保护剂得到中间体化合物II；化合物II 在 碱性条件发生酰胺化反应即可得到维莫德吉。反应与终产物提纯在一起共七步。 各步主料分子量： 步 数 化 合 物 代 码 化学名称 分子式 分子量 1 化合物VI 对氯苯甲酸 C2H5O2Cl 156.57 2 化合物VII 3-碘-4-氯苯甲酸 C7H4O2ClI 282.46 3 化合物VIII 4-氯-3-碘-苯基叔丁基氨基甲酸酯 C11H13ClINO2 353.5 4 化合物IX 5-Boc-氨基-2 氯苯基硼酸频那醇 酯 C17H25ClNO4B 353.5 化合物X 2-溴吡啶 C5H4NBr 158 5 化合物XI 4-氯-3 吡啶-2-基-苯基叔丁基氨基 甲酸酯 C16H17N2O2Cl 304.5 6 化合物II 4-氯-3-吡啶-2-基-氨基苯 C11H9N2Cl 204.5 化合物XII 2-氯-4-甲磺酰基-苯甲酰氯 C8H6Cl2O3S 253 7 化合物I 2- 氯-N-[4- 氯-3- 吡啶-2- 基 苯 基]-4-甲基磺酰基苯甲酰胺 C19H14Cl2O3SN2 421 三、工艺详述 以起始物0.2mol，31.31g 计，预计产出产物约16.53g 粗品，9.00g 精制品。 第一步：碘代反应，化合物VII 的合成 主料：对氯苯甲酸VI C7H5O2Cl，分子量156.5 辅料：1 高碘酸钠NaIO4 分子量213.89 和2 碘化钾KI 分子