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Mitochondrial genic disorders 定义：突变基因在线粒体DNA 上，其传递和表达完全不同 于由核基因突变引起的遗传 病，而成为一组独特的遗传 病。 一、mtDNA的特征 二、线粒体基因病的遗传特点 三、线粒体基因病 一、线粒体DNA 的特征 1、线粒体的形态和功能 （1）形态： 线粒体是光镜下可以看到的一种体积 较大的细胞器，呈粗线状或颗粒状。 （2 ）功能： 线粒体是细胞能量储存和供给的场所。 2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构 位于细胞质内，被称为第25号染色体， M染色体，线粒体染色体。 含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分 子。编码37种基因：13种肽链亚单位 的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有 关；还编码与线粒体蛋白质合成有关 的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码 顺序。 3、 nDNA和mtDNA的比较 核DNA mt DNA 存在部位 细胞核 细胞质 形态 双螺旋 闭环双链 碱基数(bp) 3.1 x 109 16 569 编码基因数 3-3.5 万个 37 个 基因拷贝数 单拷贝 成千上万 间隔顺序 有 无 突变频率 低 高（自身无修复机制） mtDNA的复制具半自主性 mtDNA基因组所用的遗传密码与通用密码不同 二、线粒体基因病遗传特点 1、母系遗传(matrilinearinheritance) 精卵结合时细胞质的结合是不对等的，在 绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通 过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。 传递突变的母亲可为患者，也可是表现正 常的杂质携带者。 “遗传瓶颈”现象 线粒体基因病系谱 2、基因剂量效应 一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体 DNA （mtDNA)分子。 如果在某个特定位点上所有这几千个 mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称 之为纯质(homoplasmy)。 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个 位点上同时存在正常基因和突变基因， 这就成为杂质(heteroplasmy) （1 ）一般说，突变的mtDNA的数 量超过一定限度时，会出现临床 症状。（阈值） （2 ）突变mtDNA所占比例似与临 床症状的表现程度相关，突变 mtDNA纯质症状最严重。 三、线粒体基因病 （一）线粒体基因突变的类型 1、碱基突变 2、缺失、插入突变 3、mtDNA拷贝数目突变 （二）常见线粒体基因病 1、Leber遗传性视神经病 (Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 临床症状：通常在成年期发病（20-25岁） （1 ）视物模糊 （2 ）几个月之内出现无通性、完全或接近 完全的失明 （3 ）通常是双侧受累 （4 ）周围神经退化，如智力障碍 基因突变：遗传异质性 90 ％以上的病例中都存在以下3种突变： MTND4*LHON11778G →A ，约占50- 70% （精→组），降低了复合物I关联 底物的氧化作用效率 MTND1*LHON3460G →A ，减少了复 合物I大约80 ％的活性； MTND6*LHON14484T →C ，也降低复 合物I的活性 2 、线粒体脑肌病、乳酸酸中 毒及卒中样发作综合征 (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS) 临床症状： （1 ）40岁之前开始出现复发性休克 （2 ）进行性眼外肌无力或麻痹，肌病 （3 ）痴呆、耳聋 （4 ）乳酸酸