毒作用机制 毒理学.ppt

终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 最为多见的情况是增毒形成：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。 亲核物在过氧化物酶催化下失去一个电子而形成自由基：酚类，氢醌，氨基酚等 共价键的均裂：水在电离辐射作用下均裂为OH·，CCl4形成CCl3·，H2O2均裂为OH·和 OH— 蛋白质毒素的解毒 胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素(如α,β-银环蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧还蛋白可使上述几种蛋白失活。硫氧还蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。 共价结合（convalent binding）: 指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物分子的化学结构与其生物学功能。加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。 亲电子剂对亲核原子表现出某些选择性，取决于它们的电荷/半径比。一般而言，软亲电物较易与软亲核物（二者均具有较低的电荷/半径比）反应，而硬亲电子较易与硬亲核物（二者均具有较高的电荷/半径比）反应。 中性自由基如HO·、·NO2和Cl3C·也能共价结合于生物分子。Cl3C·加入到脂质的双键碳或脂质自由基产生含有氯甲基脂肪酸的脂质。 HO·加入到DNA碱基导致许多产物的形成，包括8-羟嘌呤、5-羟甲基嘧啶以及胸腺嘧啶和胞嘧啶的乙二醇。 细胞功能障碍的发生遵循一定的先后次序，通常细胞在受到外界有害刺激下，首先会发生细胞应激；若细胞损伤进步加重，则会引起细胞调节功能障碍，最终导致细胞稳态失调，甚至出现细胞死亡。 一、细胞应激 概念：细胞处于不利环境和遇到有害刺激时产生的防御或适应性反应。 热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激和遗传毒性应激。 导致机体细胞应激的情况： 接触某些外源性物理因素，化学物或生物因素（应激原） 机体某些必需物质的缺乏 机体内环境失平衡 热应激 氧化应激 缺氧应激 内质网应激 遗传毒性应激 细胞应激意义 是机体面对有害因素刺激的防御性反应，有利于维持机体内环境的相对稳定； 引起细胞信号转导的迅速改变， 某些重要的信号分子或信号通路改变可能损害细胞的正常功能。 模拟天然配体：TCDD与AhR；Cd2+模拟Zn2+；DDT与雌激素受体结合等 通过配体激活的TF介导引起毒性 通过作用于配体激活的TF使其活化而致基因的过度表达：PCB可以使细胞色素氧化酶诱导 化学物可通过多种途径引起信号转导的异常，最常见的是通过改变蛋白磷酸化，偶尔也通过干扰G蛋白（Ras）的GTPase活性、破坏正常的蛋白质－蛋白质交互作用、建立异常的交互作用、改变信号蛋白的合成与降解。 细胞凋亡（apoptosis） 对细胞能量代谢、Ca2+稳态和氧化还原状态造成不良影响并最终引起细胞坏死的外源化学物也可诱发另一种形式的细胞死亡——细胞凋亡。 引起细胞凋亡的途径主要有：线粒体途径，死亡受体途径和内质网应激途径 细胞程序性坏死 表观遗传调控机制 表观遗传学是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门遗传学分支学科。 表观遗传信息提供何时、何地和如何应用遗传信息指令，在时空顺序上调控基因表达。 表观遗传修饰不涉及DNA序列改变，但可以通过细胞分裂遗传给子代细胞。 真核细胞的表观遗传调控机制 DNA甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 非编码RNA 毒物毒作用的表观遗传机制 化学致癌的表观遗传机制 胚胎发育毒性损害的表观遗传机制 吸能反应 放能反应 细胞内Ca2+持续升高 ROS与RNS的过度产生 原发性代谢紊乱之间的相互关系 ATP耗竭与细胞内高钙 细胞内高钙与ROS、RNS产生 ROS、RNS产生与ATP (二）细胞稳态失调的后果： 细胞稳态失调 细胞损伤 细胞死亡 坏死（necrosis） 线粒体Ca2+摄取、△Ψm下降、ROS和RNS生成、ATP耗竭和原发性代谢紊乱（如：无机磷、游离脂肪酸和溶血磷脂的蓄积）均是引起线粒体内膜渗透性（称之为MPT）突然升高的重要因素。 ATP的利用度决定细胞死亡的形式 ATP的利用度是决定细胞死亡形式的关键。Ca2+暴露的肝细胞、Fas刺激的T淋巴细胞和HOOH暴露的内皮细胞等不同实验模型中，当细胞耗竭ATP时出现坏死，但当提供ATP生成的基质而使ATP耗竭得以缓解时，则发生凋亡。 细胞坏死　　细胞和