复旦内科新理论新技术糖尿病.ppt

胃排空和胃酸分泌 GLP-1 饱腹感 摄食 GLP-1的作用 葡萄糖摄取 激活抗细胞凋亡酶 内皮功能 利尿 钠的排泄 胰岛素分泌/合成 胰高血糖素分泌 * GLP-1受体 胰岛素颗粒 胰腺β细胞 ↑ATP/ADP 葡萄糖转运蛋白 K/ATP 通道 电压依赖性 Ca2+ 通道 cAMP ATP Ca2+ 葡萄糖 Ca2+ 胰岛素释放 Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. 葡萄糖依赖的降糖机制 Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405 1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。 GLP-1受体激动剂：Exendin-4 Semaglution 皮下注射GLP-1 受体激动剂 GLP-1为基础的化合物 Albiglutide Dulaglutide* 每周1次 (QW) 每天1次 (QD) 每周1次 (QW) QD 或 BID 艾塞那肽 QW 艾塞那肽 QM ITCA 650 艾塞那肽 BID 利司那肽 利拉鲁肽 Exendin-4为基础的化合物 每月1次 (QM) 持续给药 GLP-1类似物/受体激动剂分类 *, LY218965, GLP-1 FC; **, 3期临床因较多的严重胃肠道不良反应和过敏反应而终止. Source: Madsbad S, et at al. Diabetes Obesity Metabolism 2011; 13: 394-407; Fineman FS, et al Diabetes. Obesity Metabolism 2012; 14:675-88; Sivertsen J, et al. Nat Rev Cordial 2012; 9:202-22; MacConell L, et al. ADA 2011, 46-LB; Rosenstock J, et al. EASD 2011; 只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市 GLP-1类似物/受体激动剂的结构 Werner U, et al. Regul Pept. 2010; 164(2-3): 58-64. 橘色圆点表示与天然GLP-1有差异的位点 只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市 GLP-1类似物/受体激动剂药代动力学比较 Exenatide BID （Byetta） Liralutide QD （Victoza） Exenatide QW （Bydureon） Lixisenatide QD （Lyxumia） Albiglutide QW （Syncria） 剂量 10μg 每天2次 1.2、1.8mg 每天1次 2mg 每周1次 20μg每天1次 30mg 每周1次 药代动力学 短效 长效 长效 短效 长效 Cmax 200pg/ml (-53pM) 4500pM (单剂) 50pg/ml (单剂) 84pg/ml (单剂) 87pg/ml (重复) 877ng/ml (单剂；32mg) Tmax 120min 9-12小时 2.1-5.1小时 (单剂) 2小时 3-5天 T1/2 2.4小时 11-13小时 - 1.5-3小时 6-8天 清除 肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解 全部在体内降解（不经过肾清除） 肾小球滤过 肾小球滤过/重吸收/蛋白质降解 不经过肾清除 CNS激活 ++ ++ ++ ++ + Garber AJ. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21(1): 45-57. Sivertsen J, et al. Nat Rev Cardiol 2012; C (accessed 19 August 2012); Ratner RE, et al. Diabet Med 2010; Fineman MS, et al. DOM 2012; Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2009; Madsbad S, et al. DOM 2011; Christensen M, et al. Exp Opin Invest