人类重要病原体致病机制的研究.docVIP

项目名称： 人类重要病原体致病机制研究 金奇 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所 依托部门： 卫生部 中国旱獭嗜肝病毒急、慢性感染模型的建立中国旱獭嗜肝病毒模型在HBV感染相关疾病研究中的实际应用 r在调节机体产生适度的免疫反应以清除肝炎病毒、抵抗感染中的作用和作用机制 （4）CD4或CD8淋巴细胞耗尽后对MHV-3所致重症肝炎炎性反应的影响 （5）特异性Tr 包括DN Tr 的MHV-3抗原特异性免疫保护作用和机制 （6）研究特异性Tr细胞包括DN Tr在乙型肝炎发病中的作用、机制及应用 （7）特异性Tr 和DN Tr 的HBV抗原特异性免疫保护作用和机制 拟建立旱獭嗜肝病毒动物模型，不仅价格便宜且容易获得，适合在中国推广使用，而且该动物模型是建立在国际认可的土拨鼠模型的基础上，能得到国际同行的认可和接受。因此这种适合中国国情的经济适用的嗜肝病毒动物模型的建立，不仅将为研究HBV感染的发病机制和筛选合适的抗病毒药物和治疗性疫苗提供很好的技术平台和研究工具，而且将大幅度提高我国在HBV感染相关疾病研究上的整体水平。 预防疫苗无应答、治疗性疫苗免疫和HBV免疫损伤机理,调节信号通路和效应蛋白的影响。 三、艾滋病毒变异与流行和致病及免疫机制的研究 HIV对宿主的感染是完整而有序的连贯过程，涉及宿主的信号系统、膜系统和细胞骨架系统。HIV的变异及重组是影响病毒的流行和致病性的主要因素，而机体的免疫反应在宿主抗病毒防御中起决定性作用，HIV与宿主细胞及超感染病毒间相互作用的研究，发现新的预防和治疗策略靶位点，为控制艾滋病提供新的思路。针对上述特点，主要问题包括： 1、艾滋病毒的变异规律及其意义包括不同病程时期重组艾滋病病毒各基因区的变异特征规律及其与病毒复制能力、疾病病程及转归之间的关系。 2、免疫反应在抗HIV感染防御体系中的作用。包括IgA在抗HIV粘膜相关特异免疫中的作用，IgA、CTL、中和抗体以及排斥免疫参与抗HIV粘膜防御的机制，CTL、T细胞表位及中和表位与病毒逃逸的关系HIV侵入后急性感染阶段参与控制病毒早期复制的粘膜上皮细胞、树突状细胞和淋巴细胞在HIV-1粘膜传播和抗HIV-1粘膜免疫形成中的作用3、病毒宿主相互作用对HIV致病性的影响。疱疹病毒和HIV相互作用的过程疱疹病毒对HIVHIV内吞出芽与细胞内吞途径间的相互关系，HIV侵入过程中膜蛋白的构象变化及内吞和出芽的分子机制。 针对上述问题，拟开展以下研究： 1、HIV变异及与致病性关系的研究 分别以新发感染队列人群、长期不进展者与慢性感染队列人群为目标人群，观察病毒在感染早期与慢性期其Tat、LTR、envgag基因区的变异率，探讨CRF07_BC重组艾滋病毒在感染早中期基因特征和年度变异频率，分析病毒基因变异规律；在上述不同队列中连续观察并分离不同病程时期的我国重组HIV病毒株，从生物学、分子病毒学和流行病学等层面研究我国重组HIV毒株的细胞嗜性（M/T嗜性）、致细胞病变性（SI/NSI）、复制动力学和辅助受体的使用情况；确定其保守的V3环在重组病毒不发生NSI到SI转换所起的作用，并阐明其机制；通过检测不同变异tat和LTR感染性克隆复制水平的高低，阐明重组病毒感染者病毒载量明显偏低的机制及其不同变异tat和LTR基因在其中所起的作用和相互作用机制；揭示该重组毒株拷贝低、病程长和发病晚的原因；根据上述研究结果结合分子流行病学研究，分析重组病毒在我国迅速流行的病毒学原因。 2、抗HIV的免疫反应影响HIV致病性的研究。 在已建立的新发感染、慢性感染和长期不进展者队列中观察T细胞免疫反应并测定在疾病不同时期HIV特异性T细胞的数量与功能变化，同种异体排斥T细胞反应在保护机体免于HIV感染中所起的作用，体液免疫尤其是中和抗体在保护性免疫中所起的作用；在阐明免疫保护机制的基础上探索病毒逃逸的机制以及逃逸病毒在疾病进展与病毒传播中所起的角色。获得抗HIV不同组分包括gp120, gp41, pol, gag等的IgA单克隆抗体，测定其在细胞内外的抗病毒效应，以及与粘膜相关的抗病毒功能；利用粘膜上皮细胞模型测定HIV蛋白特异性的IgG和IgA单克隆抗体抗HIV病毒的多重效应；了解HIV蛋白特异性的IgG和IgA单克隆抗体与粘膜间的相互作用及在粘膜防御中的功能特征。确定中国HIV-1 B’与HIV-1 C亚型毒株全长感染性克隆和单复制周期侵染性克隆的遗传、生化及其免疫学特性，为本项目其它问题的研究提供有效工具；研究被SHIV-B’与SHIV-C感染的免疫细胞功能缺失；利用体外细胞培养模型和猴个体间自然传播动物模型研究病毒粘膜传播早期上皮细胞、树突状细胞与淋巴细胞的作用。 3、病毒/宿主相互作用及病毒超感染影响HIV致病性的研究。 利用疱疹病毒与HI