中药讲座解读.pptVIP

代谢组学之父, 英国帝国理工大学Jeremy Nicholson 教授指出： 基于单个靶点高通量筛选的药物研究已经走入“死胡同”，药物开发需要新思维！ 心血管疾病多靶点 ACE，NO，CN，JNK，MMP1， ARF1，RAC3, EGFR，MAPK12，PIK3 ...... 阿尔兹海默病多靶点 NMDA受体，Aβ蛋白，tau蛋白，ROS...... 肿瘤多靶点 VEGF，原癌基因，TNF，IL，PIN1，PKC...... 炎症多靶点 PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES...... From Nature, A Past And Future: If you use the same old tools without innovative methods, youre going to make the same old discoveries. 传统医学中君、臣、佐、使配伍理论给现代药物研究者以启示 体现了多靶点协同作用的研究思路 小檗碱和5’-MHC的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细菌性病源菌的感染 5’-MHC是专一的微生物多药耐药泵(MDR pump)抑制剂 5’-MHC强烈抑制微生物多药耐药泵对berberine的排出 5’-MHC单独给药没有抗菌作用 5’-MHC与小檗碱同时给药,最低抑制浓度降低到单独使用小檗碱时的1/500(0.3?g/ml) 2004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中药）368个，仅批准一个外用药茶多酚上市。 SFDA至今还没有出台组分中药的技术要求及审批办法，更无新药上市。 Molecular understanding and modern application of traditional medicines: Cell. 2007 Sep 7;130(5):769-74.  Lipinski 规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律 分子量500 油水分布系数5 H键供体数5 N和O的总数10 现代中药研究的不足 多数现代中药没有明确的分子靶点，作用机制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地验证了治疗作用，基本停留在国外60~70年代的筛选水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学术界和工业界所接受。 由于不能确定分子靶标，无法遵循现代新药研究从先导物发现、先导优化到候选药物的主要历程。而系统SAR的研究几乎不可能。因此，不能评价先导物对靶点的亲和性和选择性，根本无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是为什么大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。 由于现代中药缺乏系统的临床前ADME研究，多数中药在基本的生物利用度都不清楚情况下，即进入临床研究，这也是现代中药临床表现不稳定的重要原因之一。而现代新药研发，ADME的优化作为先导化合物优化的重要内容。用药物化学方法来解决ADME问题或者口服生物利用度问题远较药剂学的方法有用。 西方新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1?M 中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好 因此中药的活性评价不能采用西方标准 中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用 伴行成分对提高活性成分的溶解度或吸收率，从而提高了活性成分的生物利用度 提取物中的几种成分相互消除或降低毒副反应 增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性 单成分作用于多靶点 单一小分子的多个药效团共同发挥作用 单一中药来源的多成分作用于多靶点 作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高 中药复方来源的多成分作用于多靶点 “君、臣、佐、使”相互协同；多靶点、低亲和 减毒增效，契合中医药传统理论 基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸） 基于随机活性筛选的活性成分发现（紫杉醇） 虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现 基于已上市药物结构的中药活性成分的预测 基于多靶点的中药活性成分的研究（重点） 整体性、互补性、协同性 多成分、多靶点、多维度药理活性 疾病相关网络的构建 中药靶点确认、新靶点的发现与反相药理学 在相同治疗领域中已知的分子靶点中鉴定现代中药主要作用的靶点。并在细胞—分子—基因水平三个层面确认药物的直接作用靶点，而非间接作用靶点。一般，IC50值应在10mm以下，否则难以解释其临床效果。 在药物研发进程中，尽管分子生物学有突飞猛进的进展，但新靶点的发现，仍然是充满悬念和漫长的过程，一个新靶点的提出及临床价值，只有在二期临床结束后才敢下初步的结论，近年，采用各种组学技术产生的新药物靶点，如雨后春笋一般，但临床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的缺点，主要原因是我们对复杂