保证温度验证中的测量完整性资料.doc

保证温度验证中的测量完整性 Goran Bringert 前言 温度测量的完整性是热消毒过程验证中非常关键的部分。验证标准操作规程（SOP）反映了如何获得和维持温度验证的高精度温度测量的理论和实践方面的情况，这是很重要的。 通过进行热穿透研究，可以计算出负载中的累计杀死率F0。累计杀死率F0是杀死率函数的时间积分： 当基础温度Tb为121OC和z值为10OC时，121OC测量温度的1OC误差，其影响会导致大约25％的杀死率计算误差。1 生产过程验证的FDA定义： 生产过程验证是建立客观公正的证据，证实这一生产工序可以始终如一的生产出符合预定质量要求的产品或者结果。 根据规范和工业标准，腔室中所要求的温度一致性应当根据用途优于或者等于1OC或0.5OC。对于用于温度验证的仪表包括温度传感器，其精度应当三倍于所测量的过程验证的变量。这意味着整个系统精度应当相应的优于或者等于±0.33OC或±0.17OC。 规范要求 FDA－GMP 根据推荐的cGMP（1976），整个系统的精度应当优于±0.5OC。整个系统精度包括记录仪、传感器和校正参考和标准。 HTM 2010 检测设备的可重复性应当是±0.25OC或者更好，并且整个测量系统（包括传感器）的误差极限应当低于±0.5OC。 EN 285－26.4.5 0OC和150OC之间的故障极限（不包括温度传感器）应当不超过±0.25％（整个测量范围的±0.375OC）。 EN 554－4.6.2 检测设备的精度应当不低于灭菌装置配备的仪表精度，并且应当超过用于判断灭菌装置性能所需要的测量精度的至少三倍。 EN 554 Annex A（informative）－A.2.6 选择三倍的原因是它可以提供大约1：10的保证，即保证检测设备的不精确不会导致读数的记录误差。 误差源 几个易变的误差源会影响验证的温度测量精度。控制和管理这些误差源应当是负责执行验证的人员的责任。负责验证的人员应当有能力令人满意的执行验证工作。 首先，区分系统误差和偶然误差是很重要的。系统误差可以通过校正来消除，这在以后进行探讨。偶然误差则不能通过校正来消除，只能通过采用专业知识和合适的方法使其最小化。操作人员必须熟悉如何使温度测量的偶然误差的影响达到最小，以便可以始终如一的获得蒸汽消毒过程的温度验证所需的精度。收录在验证SOP中的这些方法以及对验证人员的单独培训对于保持验证团队的资格是非常必须的。 通过使用连接至电子记录仪的温度传感器可以获得用于验证的电子温度测量。 图1 热电偶测量回路 注：上图中Overall System Accuracy－整个系统精度，AUTOCLAVE－高压灭菌装置，Feedthrough－进料，Process measurement－过程测量，Cold Junction－冷接点，Scanner－调节器，A/D conv.－模拟／数字转换器，CPU－中央处理器 对于涉及温度测量的所有部件（从每个传感器的端头，经过连接线、冷接点基准、信号接口、模拟／数字转换、电压信号／温度信号转换到测量数据的显示和打印），请参阅测量回路。图1显示了使用热电偶的测量回路。 测量回路中的各个部件可能会产生影响整个系统精度的系统误差或者偶然误差。图2显示了测量回路中最严重的偶然误差源。 传感器和电路 传感器的结构和位置 不均匀性 测量系统 在冷接点基准处的热量扩散 图2 测量回路中的偶然误差和系统误差源 注：上图中AUTOCLAVE－高压灭菌装置，Cold Junction－冷接点，Scanner－调节器，A/D conv.－模拟／数字转换器，CPU－中央处理器，Thermal scatter at cold junction reference－冷接点基准处的热量扩散，Non homogeneity－非均匀性，Sensor design－传感器结构，Position－位置，Sensitivity－灵敏度，Long term drift－长期漂移，Temperature coefficient－温度系数，A/D conversion error－模拟／数字转换误差，Linearization－线性化 温度传感器 用于控制和监控的温度传感器是： 热电偶 电阻温度计（RTDs） 直接和间接液体膨胀温度计一般存在于老式的灭菌装置中，但是在新型的灭菌装置中已经采用了电子温度传感器。 通过采用先进的技术，热电偶和RTDs均可以提供同样精度的信号。然而，验证系统是便携式应用系统，其中的传感器会被恶劣的使用－垂落、缠绕、打结、踩踏和翻滚。由于RTDs对于机械冲击非常敏感，因此若在验证时使用这种传感器会很难维持精确的和可重复的输出结果。另外，RTDs通常采用四线式结构，其中两根导线