受体与信号转导分析.ppt

* * Ca2＋通道、 K+通道 两种调节方式： 与离子通道直接耦合的G蛋白多为PTX敏感型的，如Gi，引起快速反应 通过cAMP等第二信使及其依赖的蛋白质磷酸化作用， G蛋白间接调节离子通道，引起慢速反应 * 起到信号放大的作用： 一个胞外信号激活的受体可以激活许多G蛋白： 提供重要的调节步骤： G蛋白通过与GTP/GDP的结合起到开启和关闭信号转导通路的作用； 调节因子通过对G蛋白本身的修饰也能够改变它对信号通路的调节作用 * * * 第二信使学说 第一信使：细胞外信息物质 激素、神经递质 毒素、药物 第二信使：在胞浆内产生的传递信息的物质 环核苷酸类cAMP/cGMP 细胞膜肌醇磷脂代谢产物IP3、DAG 细胞内 Ca2＋等； * * Made by adenylyl cyclase Broken by phosphodiesterases Act by binding reversibly to specific target proteins Diffuse freely in cytoplasm * AC家族是多基因大家族； 膜结合酶，有两个含6个跨膜螺旋组成跨膜区及胞内区； 两个胞内催化域（C1与C2）序列保守，具有催化活性；两个催化域形成二聚化时，活性最高。 AC的结构 PDE 是一个大家族：30种，分为7个亚型 分布：肝脏、心脏、血管平滑肌、血小板、单核细胞和脂肪细胞 * PDE3 PDE4 cAMP PDE7 PDE5 cGMP PDE6 PDE1 cAMP PDE2 cGMP PKA结构示意图 * 无cAMP存在时，C亚基处于无活性状态。 2分子cAMP首先结合到B位点上，引起R亚基改变； A位点暴露，2分子cAMP结合到A位点上，R亚基进一步改变； 信息传到绞链区，释出C亚基，全酶激活 * * 细胞代谢 基因表达 * * cGMP的代谢： GC PDE GTP cGMP 5’-GMP 鸟苷酸环化酶： 跨膜GC 胞内可溶性GC 跨膜GC： 单肽链组成的一次跨膜糖蛋白 N端胞外域可以结合配体 C端胞内域有两个环化酶的催化结构 可溶性GC： 异二聚体 每个单体具有一个环化酶催化结构，其序列与跨膜GC催化结构相似 含有一个铁血红素基团 * α β 铁血红素基团 NO + GTP cGMP * cGMP门控Na＋通道 cGMP依赖的蛋白激酶（ＰＫＧ） * * PIP2为第二信使DAG和IP3形成的直接前体。 磷脂酶C（PLC）催化这一反应： PLC广泛分布于各种组织细胞，目前发现在哺乳动物组织中有10种PLC的同功酶，并按结构、理化特性及催化能力将PLC分为三种类型，即PLC－β（4种）、γ（2种）和δ（4种） * * IP3引起胞内Ca2+浓度升高有两种途径： IP3结合内质网膜上的IP3受体，使内质网内的Ca2+进入胞浆——早期、短暂的内钙释放 IP3的进一步磷酸化产物IP4，可能参与了胞外Ca2+的内流——内钙释放诱导的、作用较长的外钙内流 * DAG的靶酶是蛋白激酶C（PKC），DAG激活PKC后，PKC能使许多蛋白磷酸化而产生生理效应。 PKC是一族广泛存在于不同动物多种组织中的蛋白激酶，以脑组织尤为丰富，已知PKC有12种同功酶，包括：PKCα、β1、β2、γ、δ、ε、η、θ、ξ、c、λ、μ * PKC为单体蛋白多肽链 两个结构区域： C端的382个氨基酸具有激酶的活性，可对底物蛋白丝/苏氨酸残基磷酸化，又称催化功能域 N端的290个氨基酸具有调节功能，含有磷酯、Ca2＋、DAG结合位点，非活性态的PKC此结构与催化功能域结合，封闭催化功能域与底物结合的位点 * * PKC活化过程 在无激动剂存在时，PKC以非活性态存在胞浆； 当细胞内Ca2+浓度升高时，Ca2+与 PKC上Ca2+结合位点