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21世纪的临床微生物学 一、历史上微生物学对医学的贡献 1796年英国医生Edward Jenner发明种牛痘预防天花，开创了预防接种方法，并为人类最终消灭天花作出了贡献。 1862年法国微生物学家Louis Pateur首先揭示了病原体作用，创造了巴氏消毒法 1867年英国外科医生Joseph Lister创造了外科消毒方法，倡 导无菌手术，大大推动了外科学的发展 1910年德国细菌学家PaulEhrlich首先用砷凡钠明治疗梅 毒，并获得成功，揭开了现代化学疗法的序幕。 亚历山大佛萊明Alexander Fleming (1881 - 1955) 盘尼西林的发现Penicillin (1929) 二、临床微生物学发展的几个重要阶段 1676年荷兰人A.Leeuwenhoek用自磨镜片，创造了一架原始显微镜，并发现微生物及其形态，开创了实验诊断学。 。 证实炭疽病因 — 炭疽杆菌 发现结核病原菌—结核杆菌 柯赫法则 发明培养基并用其纯化微生物等一系列研究方法的创立 德国学者——柯赫(Robert Koch,1843～1910)细菌学的奠基人。 四大经典技术 ??? ??????? ? ???????????????? ? 无菌技术 显微技术 培养技术 染色技术 三、本世纪临床微生物学的发展 70年代：计算机和数码信息技术的发展并与微生物技术相结合，诞生了微生物编码鉴定技术，进一步创造出半自动和全自动微生物鉴定和药敏分析仪，使传统的微生物手工操作技术进入了自动化和电脑化的时代。 　 80年代：免疫学技术的飞速发展并向微生物领域渗透，各种免疫标记和分析技术的应用，从传统的酶、荧光和放射免疫测定技术到时间分辨荧光、电化学发光等技术的发展大大提高了免疫分析的敏感性，而单克隆抗体制备和多肽抗原合成技术大大提高了免疫反应的特异性，加之自动免疫分析仪的诞生，为感染性疾病的血清学诊断提供了许多简便、快速、灵敏和特异的新的手段。　 90年代：分子生物学技术的发展，限制性内切酶、DNA杂交、测序和扩增技术的应用，使某些不能培养、培养需很长时间和特殊条件的微生物引起的感染性疾病的基因诊断成为可能。 四、目前微生物所致疾病面临的主要问题 A 传统传染病重新出现 原来已控制的疾病由于微生物的变异、人类社会行为的改变使疾病重新出现， 梅毒、淋病、结核 B 耐药菌株的出现 细菌耐药性机制 细菌对抗菌药物的耐受性机制就目前的研究结果来看主要有四种： (一）细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性； (二) 抗生素作用的靶位(如核糖体和核蛋白)由于发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗生素作用的靶酶(如青霉素结合蛋白和DNA促旋酶)的结构发生改变使之与抗生素的亲和力下降； (三)由于细菌细胞膜渗透性的改变或其他有关特性的改变，如细菌菌膜(biofilm)的形成而使抗菌药物无法进入胞内； (四)细菌具有一种依赖于能量的主动转运(activeefflux)机制，即它能够将已经进入胞内的药物泵至胞外。 耐苯唑西林、并对万古霉素敏感性降低葡萄球菌（MRS） 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌（PRP） 耐万古霉素的肠球菌（VRE） 产生超广谱β内酰胺酶（ESBL）的肺炎克雷白菌和大肠埃希菌 持续高产染色体I型酶的阴沟、产气肠杆菌和弗劳地枸椽酸杆菌等细菌 多重耐药的铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和不动杆菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA） 葡萄球菌引发的疾病及治疗方法 1961年在国外，70年代末国内报道MRSA，目前国内MRSA,MRSE已达40-70%，甚至80-90%。 MRSA和MRSE的耐药机理及特点 万古霉素、替考拉宁（壁霉素）是最有效药物，联合磷霉素钠或利福平疗效更好。 耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA） 1996年出现对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌 ，目前13株以上耐药株。 耐药机理复杂 治疗：利奈唑胺 600mg 2/天口服有效 或链阳霉素 耐青霉素肺炎链球菌(PRP) 肺炎链球菌引发的疾病及治疗 1965年美国首次报道对青霉素耐药，目前国外30-50%，国内10-25%耐药。 耐药机制 治疗首选万古霉素 耐万古霉素肠球菌（VRE） 肠球菌感染主要是粪肠球菌（80%）和屎肠球菌（20%）。 1988年英国首次发现，国内10%-12.5%对万古霉素耐药。 耐药机理是由于存在耐药基因VanA,VanB,VanC等. VanA型：1、高剂量氨