从果蝇到人类：肿瘤抑制者p53.docVIP

从果蝇到人类，p53抗癌基因 Josephine E. Sutcliffe, Alexander Brehm* 摘要：果蝇基因序列测定的完成[Science 287 (2000)，确定了果蝇可以作为研究人类疾病的生物模型。比较研究表明，三分之二和人类癌症相关的基因与果蝇体内相应基因极为相似[Curr. Opin. Genet. Dev. 11 (2001) 274; J. Cell Biol. 150 (2000) F23]。其中便包括了p53抗癌基因。由于在果蝇体内缺少p53基因家族成员，比如p63 和p73基因的缺失，没有冗余的p53家族基因对p53功能的分析产生影响，使得在果蝇中研究p53基因功能变得更加容易。另外，对果蝇p53基因的研究，将有助于我们了解抗癌基因的演化过程。本文将讨论已知与人类p53抗癌基因相关的果蝇p53基因。 关键词：p53； 细胞凋亡黑腹果蝇p53基因的激活，其对细胞周期停滞的作用以及引发的细胞凋亡的分子作用过程还没有得到很好的阐述。 p53的功能 如前所述，通过停止细胞周期以及引发细胞凋亡，p53在细胞生长中起到抑制的作用[5]。因此，p53基因的作用必须被严格控制，这样才能在细胞的正常生长和细胞凋亡，以及两者的转换中得到良好的平衡。p53在基因编译和转录[6]。然而，下面将讨论三种主要的机制，它们是p53基因活动的主要决定因素；控制p53基因的蛋白表达水平，控制它的细胞转化，以及作为特异序列转化因子的功能。这些功能都被前期的细胞编译调节所控制。 p53蛋白质的稳定性 在正常细胞中，p53是一种存在周期短暂的蛋白质，在细胞中通常处于很低甚至无法检测的水平。在细胞的生长和增殖中，p53必须被严格地控制在一定的水平上。在缺乏信号激活的情况下，通过与连接蛋白MDM2的作用，p53被抑制。通过与p53基因N-端的连接，MDM2把一些特定的泛p53基因C-端的相应表位。泛p53基因持续从细胞核中生成，并被蛋白质降解体蛋白质降解体p53降解途径。比如，存在于果蝇和人类中的钙激活中性蛋白酶泛p53。并且，在特定的环境下，钙激活中性蛋白酶导致AT 症状发生的遗传基因ATMChk2和Chk1，分别控制细胞的生长周期（对于Chk2和Chk1的介绍请见[16]）。Chk2和Chk1持续磷酸化p53，使得MDM2从p53中分解出来。这样，MDM2和p53的作用便被瓦解了，MDM2不再特异性作用于p53上。 除了特异性磷酸化p53之外，ATM激酶还作用于MDM2。虽然这种作用发生在p53绑定区域外，但该作用仍然对p53起到影响[17]。事实上其他的激酶，比如DNA PK，也起到了磷酸化MDM2影响它和p53相互作用的效果[18]。除磷酸化以外还有许多别的方法可以影响p53的稳定性。例如在DNA受到损伤以后c-Abl可以结合到p53上并增强p53的稳定性。这种结合并不能阻止MDM2结合到p53上，但是可以防止p53大量地与MDM2结合[19]。 p53的分布 除了p53的稳定性之外，它还在细胞的特定部位受到一定调节。p53作为在转录过程中起作用的一个因素，p53与细胞核的位置关系很大程度上决定了对p53活性的调节作用。有几种不同的机制可以将p53导入或者导出细胞核。首先，将p53导入细胞核有两种方式。其一是p53可以通过驱动蛋白微管抑癌蛋白CIP/KIPBax1。p53怎样分清情况在细胞周期控制和细胞凋亡之间进行选择，现在还没有弄清楚。现在已有的一种说法是在p53上结合的某种因子参与到了途径的选择中，包括JMY[24]，细胞凋亡刺激蛋白质p53-1(ASPP1)和ASPP2[25]。在UV处理条件下，ASPP2对于p53的刺激表达使得Bax基因蛋白质磷酸化。另一方面，p53与细胞周期作用相绑定的p21基因在这个过程中并不受到影响。 p53转录因子的刺激功能在某些前转录机制之下被调节，可以结合DNA，影响转录的细胞机制（相关报道请见[26]）。 在p53基因中有两个特定区域是与细胞的前转录机制密切相关的。其中一个区域是与磷酸化相关的N-端，另一个是能够被乙酰化，磷酸化和蛋白质糖基化HATs之间的结合，比如CREB结合蛋白(CBP)/以及p300 and和p300/CBP 联合因子(P/CAF)。 尽管p53的N-端只能通过磷酸化起作用，其C-端在许多转录过程中得到修饰。比如，包含酪蛋白激酶2以及核染色质转录延长因子的DNA损伤修复复合体在UV诱导的的磷酸化环境下，作用于p53的C-端第392个碱基[27]，从而引发激活DNA结合[28]。另外，SUMO在赖氨酸386上对p53的修饰同样可以活化p53[29-31]。如前所述，HATs通过诱导强化的乙酰化作用于p53[32-34]。HATs在C-端上寻找靶点。p300/CBP乙