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乙型肝炎治疗新进展及展望 2015-03-10Petersen国际肝病 　　尽管目前核苷（酸）类似物（NA）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）单独抗病毒治疗方案可使大多数慢性乙型肝炎（CHB）患者获得持续病毒控制，但长期疗效并不令人十分满意。目前乙型肝炎治疗药物的主要不足包括：①HBsAg清除率很低、还无法实现cccDNA清除，这主要是由于NA只能抑制核衣壳内病毒正反链的合成，而对cccDNA无直接影响。NA常需要终生治疗，特别是HBeAg阴性患者更是如此；②虽然PEG-IFN-α具有免疫调节作用和抑制病毒基因转录双重作用，可抑制cccDNA形成，并可能导致cccDNA一定程度下降，但其副作用明显，仅35%的患者治疗获得成功。基于上述不足，目前还很难实现“治愈”慢性乙肝患者这一终极目标，即通过确定的疗程实现HBsAg的清除、甚至cccDNA消失，停药后不再复发。  　　NA与PEG-IFN联合治疗的最新进展 　　针对目前CHB治疗存在的不足，有研究者对NA和PEG-IFN联合治疗的临床疗效进行了评估，主要是基于如下几个方面的考虑：①获得额外或协同抗HBV活性；②无附加毒性；③实现cccDNA清除或控制，并获得更高的HBsAg清除率及HBeAg血清转换。当前，主要的联合治疗方案有如下三种：①PEG-IFN和NA一开始就联合使用；②先用NA一段时间后再加用PEG-IFN；③先用NA，最后阶段换用PEG-IFN。 　　Allweiss等研究了PEG-IFN联合恩替卡韦（ETV）治疗感染HBV的人源化小鼠（upa小鼠）的疗效。研究结果显示，治疗第4周时，ETV单药治疗组或PEG-IFN联合ETV治疗组小鼠HBV DNA水平下降相似，均高于单用PEG-IFN治疗组，而PEG-IFN联合ETV治疗组小鼠HBsAg水平下降最大。初步结果提示，NA和PEG-IFN联合治疗方案可能使慢性乙肝患者进一步获益。 　　Marcellin等进行了一项随机对照双盲研究，该研究共包括740例CHB患者，入选标准：HBeAg阳性、HBV DNA≥20 000 IU/mL；HBeAg阴性、HBV DNA≥2000 IU/mL；ALT：54~400 U/L（男性），36~300 U/L（女性）；肝活检或瞬时弹性成像无桥接纤维化或肝硬化。根据HBeAg状态和HBV基因型分层，将所有患者分为4个治疗组：组1（n=186）患者接受TDF+PEG治疗48周；组2（n=184）先接受TDF+PEG治疗16周，再单用TDF治疗至48周；组3（n=185）单用TDF治疗120周；组4（n=185）单用PEG治疗48周。治疗至第48周时，组1患者HBsAg下降-1.1 log，显著高于组2（-0.5 log）、组3（-0.3 log）和组4（-0.8 log）患者。继续观察至72周时，组1患者HBsAg转阴率亦显著高于其他3组患者（9.0% vs. 2.8% vs. 0 vs. 2.8%）。分析HBeAg状态和基因型时发现，HBeAg阳性患者HBsAg转阴率较高，共有11人，而HBeAg阴性患者HBsAg转阴率较低，共6人。基因型A、B、C和D患者的HBsAg转阴患者数分别为4、5、5和3人。 　　Carolina等在Gastroenterology杂志上发表研究证实，长期有效的NA治疗可恢复HBV特异性T细胞功能。另外，临床研究显示在NA治疗过程中加入PEG-IFN联合治疗，可进一步提高病毒学应答率。一项进行96周的ARES研究显示，在ETV治疗24周时联合PEG-IFN治疗24周，可增加HBeAg阳性慢性乙肝患者应答率。该研究的主要不足是缺少PEG-IFN单药治疗对照组。在另一项随机开放标签研究（OSST研究）中，HBeAg阳性慢性乙肝患者先接受ETV治疗9~36周，其中ETV单药治疗获得病毒抑制的患者，换用确定疗程的PEG-IFN治疗可显著增加HBeAg血清转换率和HBsAg清除。该研究的主要不足是治疗对象存在高度选择性。  　　乙型肝炎治疗的未来研究方向 　　未来乙型肝炎治疗的潜在研究方向包括两个方面：其一，通过抑制cccDNA，使病毒粒子产生减少，同时减少新感染的肝细胞，从而实现降低HBV载量；其二， 通过增强固有和适应性免疫应答，增强HBV特异性免疫，从而控制HBV复制，使HBV抗原下降。 　　目前抗HBV药物研究主要集中在以下几个方面： 　　免疫调节剂：包括Toll样受体激动剂，如GS-9620，以及抗PD-1 mAb，如BMS-936559，此外还有CYT107，GI13000和疫苗疗法； 　　HBV入胞抑制剂：包括脂肽，如Myrcludex-B； 　　cccDNA靶向药物：包括HAPs和染色体修饰酶； 　　核衣壳装配抑制剂：包括Bay 41-4109，NV