rhBMP2综述1(修订版).docVIP

隐患浮现-关于rhBMP-2的脊柱外科运用的批判性综述 以往，脊柱融合术须依靠自体骨移植或异体骨移植，但当患者存在全身性代谢异常或不利的局部条件时，传统的骨移植技术难以奏效。因此，人们开始寻找骨移植的替代物，重组人骨形态发生蛋白（rhBMP-2）为人们带来希望。rhBMP-2在2003年由美国FDA批准上市，近年来随着其临床运用的增多，人们逐渐认识到其潜在的巨大风险，在回过头来审视早期的研究时，人们发现研究中存在巨大的不良事件漏报和本身的试验设计缺陷，其中可能存在的利益关联更是引起巨大的争议。当然本文并不旨在评价这项工作，而在试图给出一个可能不完整但很清晰的信息。 一．公正性面临挑战-相关利益关系 在13个早期研究中，其中一个的研究者们与rhBMP-2制造商利益关系不清楚。剩余12个研究中，每项研究已知的经济资助平均在1200万到1600万美元之间，另外每位研究者还有着100万到1000万美元不等的津贴[1-3]。 二．可能长期被低估的rhBMP-2相关不良事件发生风险 企业资助的13篇论著中，共纳入了780例使用了rhBMP-2的患者，但未报告任何rhBMP-2相关不良反应事件，而根据FDA数据及随访资料，在脊柱融合术中，rhBMP-2相关不良事件发生率均高于上述13篇论著所述的结论，而且在后外侧融合及后路腰椎椎间融合术的试验中，对照组采用的研究设计有缺陷，其髂嵴供区的疼痛发生率也严重高估。当然，欲更准确得进行临床效果优劣的评价，尚需更细致和广泛的数据和研究。 （一）在进行后外侧融合术（PLF）时， rhBMP-2组与髂骨自体骨移植组在早期后背及腿部疼痛，硬膜外血肿及伤口并发症的发生率比较。 Boden于2002年报道的研究里，认为没有rhBMP-2相关并发症[4]。不过，Boden指出了可能的不良事件，在早期（此时评估对髂骨自体骨移植组不利），腿痛在实验组有所增加，早期的功能恢复评价也处于劣势。该研究规模虽小，但与事先猜测的rhBMP-2相关并发症一致。大一些的随机对照试验显示，在实验组早期术后，患者有着更多的背痛和腰痛[5,6]。Boden同样报道rhBMP-2相关的伤口并发症是10%，后来脊柱侧凸研究协会（the Scoliosis Research Society）评估后路脊柱融合发现使用rhBMP-2导致的硬膜外血肿和伤口并发症比之多出近500%[7]。随后的作者并未指出任何rhBMP-2相关不良反应[8-10,11,12]。而后来FDA数据提出一个与之不同的术后的rhBMP-2相关并发症发病率[5]。与早期研究相似[4]。Dawson等人于2009年在脊柱后外侧融合的随机对照试验中发现，INFUSE制剂与髂骨自体骨移植比较无相关不良事件[10]。但在FDA2008年的公开的文件中，就同样的试验，证实在背痛和腿痛方面，实验组与对照组相比有着3倍的差异。尽管进行了多个随机对照组的试验，然而包括AMPLIFY的使用在内，任何公开的研究里都未指出这个发现。 （二）在前路椎椎间融合术（ALIF）中， rhBMP-2组与对照组的溶骨症，植入物移位，二次手术，感染，尿潴留及逆行射精发生率比较 在试验研究中，Boden等人报道，没有rhBMP-2相关不良事件[13]，在2004年总结了更多的企业资助的研究后中，Burkus等人报道，根据针对单节段ALIF的多个前瞻性的多中心研究，3种不同的椎间重构的影像学结果和临床结果中，没有相关不良事件。 1.溶骨症，下沉，二次手术 在Burkus等人进行的企业资助的随机对照试验研究[14]的原始影像资料中Smoljanovic和Pecina发现明显异常的影像学发现（终板溶蚀，溶骨症，和下沉）[15]，很显然，Burkus等人没提及这些发现[14]。 根据原始数据FDA公布的结论如下，rhBMP-2组的产品相关不良事件包括移植物移位/松动，移植物异位，下沉发生率均高于对照组[16]。 在2007年的一个非企业资助的前瞻性队列研究中，进一步确证约70%的使用rhBMP-2的病例显示出早期透亮的迹象，10%出现移植物下沉，27%左右出现塌陷[17]。另一项研究，也发现了与自体移植相比，椎间融合使用rhBMP-2组有着更高的下沉率和二次手术率[18]。该研究中的一系列影想学结果显示，移植物下沉和终板溶蚀都出现在术后三个月内，再次提示rhBMP-2的对软组织有重要的早期炎症作用和溶骨作用。 在后来的一份2009年的关于该试验的文章中[19]， Burkus等人表示对既往2002到2004年发表的安全结论的反对[20,14,21,22]。特别是，针对上述讨论的277位原始患者病例的一个六年的随访研究于2009年再次发表[21]。作者在附录中提到rhBMP-2组有7个下沉相关的早期不良事件。但在