0抗肿瘤药解读.ppt

第二十章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents Cancer New growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. Cancer 恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 –仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法 手术 放射 药物 但是很大程度 上仍以化学治疗为主 抗肿瘤药物分类—作用原理和来源Classification by acting principle and source 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 其它抗肿瘤药物（包括金属铂络合物、激素等） 烷化剂分类-化学结构 氮芥类 : 环磷酰胺 乙撑亚胺类 : 塞替派 磺酸酯及多元醇类 :白消安、二溴甘露醇 亚硝基脲类: 卡莫司汀 其它 来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 毒性太大，不可能作为药用 结构特点 作用机理 缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大 （特别是对造血器官） 结构改造 先导化合物----氮芥 降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗肿瘤活性 结构改造 氧氮芥 芳香氮芥 降低毒性 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了烷基化能力 使毒性降低，在体外几乎无抗肿瘤活性 增加选择性的前药 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织 –缺乏正常组织所具有的酶 作用机理 具有选择性？ 在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反应生成 较强烷化剂 合成 卡铂（碳铂） 奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物 SAR of Platinum Complexes 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性， 较稳定。 水溶性碱性糖肽类抗生素 为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物，以A-２和B-２为主要成分 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效 与放射治疗合并应用，可提高疗效 2、作用于Topo Ⅱ的抗肿瘤药物 1） 嵌入型 放线菌素D 蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌 2）非嵌入型 鬼臼毒糖苷衍生物 2、作用于Topo Ⅱ的抗肿瘤药物 1） 嵌入型 放线菌素D， 又称更生霉素 性质：遇光极不稳定 水中几乎不溶 特点：吩噁嗪酮母核 两条对称环状多肽侧链 放线菌素D主要是通过抑制以DNA为模板的RNA多聚 酶，从而抑制RNA的合成，放线菌素D也有抑制 Topo Ⅱ的作用 。 2、作用于Topo Ⅱ的抗肿瘤药物 蒽醌苷类抗生素：盐酸多柔比星(阿霉素) 2、作用于Topo Ⅱ的抗肿瘤药物 盐酸多柔比星(阿霉素) 蒽醌苷类抗生素 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。 心脏毒性大。 抗代谢抗肿瘤药物 1、嘧啶拮抗剂 2、嘌呤拮抗物 3、 叶酸拮抗物 1、嘧啶拮抗剂 性质：空气及水溶液中非常稳定，强碱中不稳。 特点：胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 结构改造： 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫氟 去氧氟尿苷(氟铁龙) 选择性较高 1、嘧啶拮抗剂 性质：极易溶于水。 设计思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替核糖苷，