肺癌靶向治疗祥解.ppt

肺癌的靶向治疗 海军安庆医院呼吸内科 2000年世界范围内超过100万人死于肺癌 美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死亡率从1930年以来一直呈上升趋势 中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌症死因的第一位，女性的第二位，成为中国第一大癌症 预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国 死亡率居高不下的原因？ 肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及鉴别诊断的重要方法 分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向 内容提要 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 抗肿瘤新生血管药物 多靶向治疗药物 其他肺癌靶向治疗 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子及其受体系统 人EGF受体（human epidermal growth factor recepter HER）家族由4个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)、HER2（Neu/erbB2）、 HER3（erbB3）和 HER4（erbB4）、均定位于细胞膜上。 erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。 EGFR有10余种不同的配体。 EGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如NSCLC、乳腺癌等。 在肺癌个组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率约80%，（鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR-TKI反应最低）；其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%-50%，小细胞肺癌一般不表达EGFR。 表皮生长因子及其受体系统 表皮生长因子受体与肿瘤的关系 表皮生长因子受体的活化与信号传导 EGFR由三部分组成： 1.胞外区，配体结合区 2.疏水跨膜区 3.胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（TK） C-末端3个亚区组成 EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区域导致二聚体形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。 EGFR三条经典的信号转到通路 1.STAT信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、抑制凋亡和诱导血管生成。 2.Akt信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡，也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。 3.MAPK信号转到途径：最显著的生物学效应是细胞增殖。 表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗 肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体，信号转导和抗血管生成等，其中EGFR是目前最为主要的靶点。 FDA批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物分为两大类： 1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄洛替尼（erlotinib）/特罗凯（Taceva） 2.人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱必妥（cetuxmab）和HER2特异性抗体赫赛汀（trastuzumab） 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 作用机理 小分子的TKI通过 扩散进入肿瘤细胞内的ATP竞争性结合TK催化结构域的ATP结合位点，从而抑制TK磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗 根据药物对不同HER受体的靶向性 1.特异性抑制HER1 2.双重抑制HER1和HER2 3.抑制全部HER家族（泛HER抑制剂) 由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播散，而且90%的实体肿瘤细胞至少表达1种HER受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的数量，因此，双重或泛HER-TK抑制可能更加有效。 根据抑制作用是否可逆分为 不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用药剂量和给药次数，提高药物的耐受性 吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）/ ZD1839 Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类EGFR-TKI,目前主要在亚洲国家中被广泛应用。 Gefitinib能可逆地抑制HER1-TK，对HER1-TK有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能有效的抑制肿瘤细胞生长。 临床研究 Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗无效的晚期NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化Ⅲ期临床试验评估了 Iressa 合并化疗的疗效，入选病例数分别为1098 例(INTACT1) 和1037 例(INTACT2)，结果表明，Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预